Примерно два из каждых ста новорождённых в мире появляются на свет с врождёнными пороками сердца. Это одни из самых распространённых врождённых нарушений, но причины многих из них до сих пор остаются не до конца понятными.
Теперь исследователи Копенгагенского университета обнаружили ранее неизвестный клеточный механизм, который может объяснить часть таких случаев. Его ключевой элемент — крошечная структура на поверхности клетки, напоминающая антенну.
Она называется первичной ресничкой и присутствует у большинства клеток организма. Её задача — улавливать химические сигналы из окружающей среды и передавать их внутрь клетки. От этих сигналов может зависеть, будет ли клетка делиться, перемещаться, изменяться или погибать.
Учёные выяснили, что внутри такой «антенны» совместно работают три белка — ТАК1, ТАБ2 и ПКА-Сα. Вместе они образуют своеобразный сигнальный узел, необходимый для нормального формирования сердца эмбриона.
Эти белки передают молекулярные инструкции, которые помогают стволовым клеткам определить, когда и каким образом превращаться в клетки сердечной мышцы. Но генетические изменения способны нарушить эту связь. В результате клеточная «антенна» начинает работать неправильно, что может повлиять на развитие сердца.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи объединили генетические данные нескольких тысяч людей с врождёнными пороками сердца с экспериментами на рыбах данио-рерио, человеческих клетках и мышиных стволовых клетках.
Сначала они искали редкие генетические варианты, которые у пациентов с пороками сердца встречались чаще, чем у здоровых людей. Затем учёные воспроизвели такие же изменения у рыб и посмотрели, что произойдёт с развитием их сердца.
Результат оказался заметным: изменения в исследуемых генах мешали нормальному формированию сердца и ухудшали его работу.
Дополнительные эксперименты на различных клетках позволили подробнее проследить работу сигнальной системы. Все полученные данные указывали на одну и ту же структуру — первичную ресничку.
По словам исследователей, разные методы дали сходные результаты, поэтому они считают достаточно вероятным, что такой же механизм работает и у человека. Однако окончательно доказать его действие непосредственно в человеческом эмбрионе пока нельзя.
Особенно интересно, что этим механизмом влияние может не ограничиваться только сердцем.
Редкие мутации, которые изучали исследователи, обнаружили у пациентов с синдромальными врождёнными пороками сердца. В таких случаях нарушение сердца является лишь частью более широкого генетического синдрома и сопровождается изменениями в других органах.
Эксперименты показали, что сбой клеточной «антенны» способен влиять на развитие сразу нескольких систем организма. Это может объяснять, почему у некоторых людей пороки сердца сопровождаются нарушениями мозга, почек или скелета.
Первичные реснички действительно особенно важны во время эмбрионального развития. Они помогают клеткам координировать формирование сердца, мозга, скелета и других органов. Поэтому нарушение их работы потенциально способно вызвать сразу несколько проблем.
Учёные считают, что новый механизм может оказаться важным не только для изучения врождённых пороков сердца. Уже известно множество редких генетических заболеваний, связанных с нарушением работы клеточных ресничек, однако причины их развития во многих случаях остаются плохо понятными.
В перспективе более глубокое понимание этой системы может помочь раньше выявлять таких пациентов и создавать более направленные методы лечения.
Пока речь идёт прежде всего о новом объяснении того, как генетические изменения могут нарушать развитие сердца. Исследование основано на сочетании генетических данных пациентов и экспериментов на клетках и животных моделях, поэтому учёным ещё предстоит выяснить, насколько точно этот механизм действует у людей.
Работа опубликована в научном журнале PLOS Biology.
