Препараты на основе ГПП-1 за последние годы заметно изменили лечение ожирения, диабета и жировой болезни печени. Такие средства, как «Оземпик», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунд», способны приводить к значительному снижению веса и одновременно помогать контролировать уровень сахара в крови.
Однако у этого подхода есть недостатки. У некоторых пациентов возникают тошнота и другие нарушения со стороны пищеварительной системы. Кроме того, поскольку препараты уменьшают аппетит и количество потребляемой пищи, они могут способствовать дефициту питательных веществ и потере мышечной массы.
Исследователи Калифорнийского университета в Беркли решили пойти другим путем. Вместо того чтобы заставлять организм получать меньше энергии, они попытались увеличить ее расход, усилив обмен веществ.
В экспериментах ученые использовали соединение под названием 5-тетрадецилокси-2-фуранкарбоновая кислота, или ТОФА. Оно способно препятствовать образованию липидов, включая холестерин и триглицериды, и одновременно активировать гены, заставляющие клетки активнее использовать жир в качестве топлива.
У мышей такой подход улучшил чувствительность к инсулину и контроль уровня глюкозы, снизил содержание триглицеридов и уменьшил признаки жировой болезни печени.
Особенно интересным оказался результат у животных с ожирением: они теряли жир, но при этом исследователи не обнаружили значительного уменьшения безжировой массы тела, в которую входят мышцы.
Авторы объясняют идею довольно просто. Массу тела можно изменить двумя основными способами: уменьшить поступление калорий или увеличить расход энергии. Препараты ГПП-1 в основном используют первый механизм, поэтому исследователи решили проверить второй.
Само соединение ТОФА далеко не новое — его обнаружили еще в 1970-х годах. Оно относится к группе веществ, подавляющих работу ферментов, участвующих в производстве липидов.
Некоторые препараты с похожим действием уже доходили до клинических испытаний средней стадии, однако ни один из них пока не был одобрен для лечения метаболических заболеваний. Одной из проблем стало то, что подобные вещества способны повышать уровень триглицеридов, потенциально увеличивая риск сердечно-сосудистых осложнений.
ТОФА, судя по экспериментам, действует иначе. Помимо подавления образования липидов, оно активирует клеточные рецепторы ППАР-альфа и ППАР-дельта, которые включают гены, связанные с поглощением жиров и их использованием для получения энергии.
У мышей расход энергии благодаря этому увеличивался вплоть до 18 процентов. При этом животные не становились более физически активными, а температура их тела не повышалась.
Кроме того, исследователи не обнаружили характерного для некоторых аналогичных соединений повышения триглицеридов. По мнению авторов, это может объясняться тем, что ТОФА одновременно влияет и на производство жиров, и на их дальнейшее использование организмом.
Ученые также попытались воспроизвести этот эффект при помощи двух отдельных веществ: одно должно было подавлять образование липидов, а другое — увеличивать расход энергии. Однако такая комбинация улучшала общее состояние обмена веществ хуже, чем одно ТОФА.
Это указывает на то, что важным может быть именно сочетание нескольких механизмов действия внутри одного соединения.
Затем исследователи совместили ТОФА с уже существующими препаратами ГПП-1 — семаглутидом и тирзепатидом.
У мышей такое сочетание сильнее улучшало массу тела, контроль глюкозы, уровень инсулина и триглицеридов, чем каждый из методов по отдельности. Поэтому авторы рассматривают экспериментальное соединение не столько как замену существующим средствам, сколько как потенциальное дополнение к ним.
Но до применения у людей еще далеко. Пока ТОФА испытывали только на животных, поэтому неизвестно, окажется ли соединение безопасным и эффективным для человека. Это предстоит выяснить в дальнейших исследованиях.
Для продолжения разработки ученые создали компанию ReRx Therapeutics, которая должна помочь приблизить технологию к потенциальному применению у пациентов.
Исследование опубликовано в журнале Science Advances.
