Потеря беременности остается распространенной проблемой во всем мире. Около 15% известных беременностей заканчиваются выкидышем. Реальная цифра, вероятно, выше, потому что многие беременности прерываются еще до того, как женщина узнает о них.
В новом исследовании ученые получили важные данные о генетических факторах, связанных с анеуплоидией. Так называют нарушение, при котором в клетке оказывается неправильное число хромосом. Это одна из самых частых причин потери беременности.
Выкидыш может происходить по разным причинам, но хромосомные нарушения играют большую роль. Примерно половина известных выкидышей в первом или втором триместре связана с тем, что у плода слишком много или слишком мало хромосом.
Чтобы лучше понять, почему возникают такие ошибки, исследователи проанализировали генетические данные почти 140 тысяч эмбрионов, созданных при ЭКО. Это позволило увидеть, как обычные генетические вариации могут повышать риск потери беременности у некоторых родителей.
«Эта работа дает самые четкие на сегодняшний день доказательства молекулярных путей, через которые у людей возникает разный риск хромосомных ошибок», — говорит старший автор исследования Раджив Маккой, вычислительный биолог из Университета Джонса Хопкинса.
По его словам, эти данные помогают глубже понять самые ранние этапы развития человека и могут открыть путь к новым достижениям в репродуктивной генетике и лечении бесплодия.
Чаще всего хромосомные нарушения возникают в яйцеклетке. Их частота также растет с возрастом матери.
Возраст уже давно считается важным фактором риска, но более широкий генетический контекст оставался недостаточно понятным. Причина проста: для такого анализа нужно огромное количество данных — от многих тысяч эмбрионов еще до потери беременности, а также данные их биологических родителей.
Маккой объясняет, что речь идет о признаке, тесно связанном с выживанием и репродуктивным успехом. Поэтому эволюция обычно позволяет широко распространяться только тем генетическим различиям, которые имеют небольшой эффект. Чтобы заметить такие слабые эффекты, нужны очень большие выборки.
В этом исследовании ученые использовали клинические данные предимплантационного генетического тестирования эмбрионов при ЭКО. Всего они изучили 139 416 эмбрионов от 22 850 пар биологических родителей.
В этих данных исследователи нашли 92 485 анеуплоидных хромосом у 41 480 разных эмбрионов.
«Здесь сила именно в огромном размере выборки», — говорит Маккой. По его словам, такой масштаб дал ученым возможность впервые подробно описать несколько связей между ДНК матери и риском появления эмбрионов, которые не смогут выжить.
Самые сильные связи обнаружили в генах, которые влияют на то, как хромосомы соединяются, обмениваются участками и собираются во время мейоза в линиях яйцеклеток.
Особое внимание привлек вариант гена SMC1B. Он кодирует белок, который помогает удерживать хромосомы вместе во время мейоза. Исследование показало, что этот вариант связан с меньшим числом кроссинговеров и повышенным риском материнской мейотической анеуплоидии.
Кроссинговер — это процесс, при котором хромосомы обмениваются участками генетического материала. Если он нарушается, риск ошибок при распределении хромосом может увеличиваться.
Анализ также выявил связи с другими генами, участвующими в рекомбинации, включая C14orf39, CCNB1IP1 и RNF212.
«Эта находка особенно убедительна», — говорит Маккой. Он отмечает, что гены, обнаруженные в исследовании у людей, совпадают с теми, которые экспериментальные биологи десятилетиями изучали как критически важные для рекомбинации и сцепления хромосом у модельных организмов, например у мышей и червей.
Женский мейоз начинается еще во время внутриутробного развития. В этот период хромосомы соединяются и рекомбинируют. Затем процесс останавливается на годы и возобновляется позднее — при овуляции и оплодотворении.
Генетические вариации могут создавать проблемы в этот долгий промежуток. Из-за них хромосомы могут слишком легко разделяться, что затем повышает риск анеуплоидии, когда мейоз запускается снова.
«Наши результаты показывают, что наследуемые различия в этих мейотических процессах вносят вклад в естественные различия риска анеуплоидии и потери беременности между людьми», — говорит Маккой.
При этом авторы подчеркивают: даже с учетом новых данных предсказать индивидуальный риск выкидыша все равно будет сложно. Помимо генетики, важны и другие факторы, включая возраст матери и воздействие окружающей среды.
Тем не менее понимание этих генетических механизмов может быть полезным для разработки лекарств. Исследование также создает основу для будущих работ о том, как материнские и отцовские генетические вариации связаны с потерей беременности.
Работа была опубликована в журнале Nature.
