Учёные обнаружили способ заставить стареющий суставной хрящ восстанавливаться. Пока эффект продемонстрирован главным образом на мышах, но обработанная таким же методом человеческая ткань тоже начала формировать новый полноценный хрящ.
В центре исследования оказался белок 15-PGDH, количество которого увеличивается с возрастом. Когда учёные заблокировали его действие, хрящ в коленных суставах старых мышей стал заметно толще. Более того, лечение защитило животных от развития артроза после травм колена, похожих на разрыв передней крестообразной связки у человека.
Если этот подход окажется эффективным и у людей, в будущем он потенциально может привести к появлению таблеток или инъекций, способных восстанавливать собственный хрящ и снижать необходимость в замене коленного или тазобедренного сустава.
При артрозе хрящ постепенно разрушается, сустав начинает болеть, отекать и хуже двигаться. Современное лечение в основном борется с симптомами. Когда повреждения становятся слишком серьёзными, одним из последних вариантов остаётся операция по замене сустава. Надёжного лекарства, способного обратить сам процесс разрушения хряща, пока нет.
Исследователи из Стэнфорда решили воздействовать непосредственно на один из механизмов старения тканей. Белок 15-PGDH они относят к так называемым герозимам — ферментам, которых с возрастом становится больше и которые способствуют постепенной утрате функций тканей.
Ранее та же группа показала, что блокирование 15-PGDH увеличивает мышечную массу и выносливость у старых мышей. Если же искусственно повышать его уровень у молодых животных, мышцы, наоборот, уменьшались и слабели. Этот же белок связан с восстановлением костной, нервной ткани и клеток крови.
Однако с хрящом произошло нечто неожиданное. Учёные предполагали, что восстановление будет связано со стволовыми клетками, но этого не случилось. Вместо этого уже существующие клетки хряща — хондроциты — изменили работу своих генов и перешли в состояние, больше напоминающее молодое.
«Мы искали стволовые клетки, но они явно здесь не участвуют», — рассказала профессор микробиологии и иммунологии Хелен Блау.
Исследователи сравнили хрящ молодых и старых мышей и обнаружили, что с возрастом количество 15-PGDH примерно удваивается. Затем старым животным начали вводить небольшую молекулу, блокирующую этот белок. В одном эксперименте препарат воздействовал на весь организм, в другом его вводили прямо в коленный сустав.
Результат оказался выраженным при обоих способах.
До лечения хрящ старых мышей был заметно тоньше, чем у молодых. После терапии он утолщался по поверхности сустава. Причём образовывался именно гиалиновый хрящ — гладкая и скользкая разновидность ткани, необходимая для нормального движения сустава, а не более грубый волокнистый хрящ.
«Восстановление хряща в таком объёме у старых мышей стало для нас неожиданностью. Эффект был поразительным», — отметила Нидхи Бхутани, один из старших авторов исследования.
Отдельно учёные проверили препарат после травмы колена. Такие повреждения особенно интересны потому, что даже после восстановления связки сустав спустя годы может начать разрушаться.
Мышам вводили ингибитор 15-PGDH дважды в неделю в течение четырёх недель после травмы. Вероятность развития артроза резко снизилась. У животных из контрольной группы уровень 15-PGDH был примерно вдвое выше, чем у мышей без повреждения колена, а признаки артроза появились уже через четыре недели.
Получавшие лечение животные также лучше двигались и сильнее опирались на повреждённую лапу.
Механизм оказался связан с простагландином Е2. Белок 15-PGDH разрушает эту молекулу, поэтому его блокировка повышает её уровень. Хотя простагландин Е2 связывают с воспалением и болью, исследование показало, что небольшое повышение его количества в пределах нормального биологического диапазона может стимулировать восстановление тканей.
Анализ клеток показал ещё более интересную картину.
У старых мышей была повышена активность генов, связанных с воспалением, разрушением хряща и его нежелательным превращением в костную ткань. Одновременно слабее работали гены, необходимые для нормального формирования хряща.
После лечения соотношение резко изменилось.
Доля старых хондроцитов, производивших 15-PGDH и связанных с разрушением хряща, уменьшилась с 8 до 3 процентов. Другая группа клеток, связанная с образованием волокнистого хряща, сократилась с 16 до 8 процентов.
Зато количество клеток, активирующих гены образования нормального гиалинового хряща и поддерживающих его структуру, выросло почти вдвое — с 22 до 42 процентов.
Иными словами, лечение не привлекало новые стволовые клетки. Оно заставляло уже находящиеся в суставе клетки менять программу работы и становиться функционально более похожими на молодые.
После этого исследователи перешли к человеческой ткани. Они получили образцы хряща у пациентов с артрозом, которым проводили полную замену коленного сустава.
После недели воздействия ингибитора 15-PGDH в образцах стало меньше клеток, производящих этот белок. Снизилась активность генов, связанных с разрушением хряща и образованием волокнистой ткани. Но главным результатом стало то, что человеческие образцы начали восстанавливать суставной хрящ.
По словам Бхутани, эти результаты изменили представления исследователей о том, как может происходить регенерация ткани: крупная популяция уже существующих клеток способна менять работу своих генов и участвовать в восстановлении.
Однако говорить о готовом лечении артроза пока рано. Эксперименты на человеческом хряще проводились вне организма, а основные результаты получены на мышах. Необходимы клинические испытания, которые должны показать, действительно ли метод способен безопасно восстанавливать суставной хрящ у пациентов.
При этом пероральный ингибитор 15-PGDH уже проходил первую фазу клинических испытаний по другому возрастному нарушению — мышечной слабости. По словам Блау, препарат показал безопасность и биологическую активность у здоровых добровольцев.
Теперь исследователи надеются провести аналогичное испытание непосредственно для восстановления хряща.
«Представьте, что можно заново вырастить собственный хрящ и избежать замены сустава», — сказала Блау.
