Учёные обнаружили механизм, который может играть важную роль при тяжёлых наследственных заболеваниях, сопровождающихся быстрым старением. Оказалось, что проблема может заключаться не только в накоплении повреждений ДНК, но и в чрезмерной реакции иммунной системы на эти повреждения.
Иммунитет обычно защищает организм от вирусов и других угроз. Но иногда эта система ошибается: фрагменты собственной повреждённой ДНК могут восприниматься как чужеродный генетический материал. В результате запускается длительное воспаление, которое вместо защиты начинает повреждать здоровые ткани.
Международная группа исследователей изучала этот процесс при редких заболеваниях, связанных с нарушением восстановления ДНК, включая атаксию-телеангиэктазию и синдром Блума.
При таких состояниях клеточные механизмы, которые обычно исправляют возникающие повреждения ДНК, работают неправильно. Повреждения постепенно накапливаются, нарушается стабильность генома, повышается риск нейродегенерации, рака и преждевременного старения.
Долгое время считалось, что именно невосстановленная ДНК напрямую вызывает основную часть разрушительных изменений. Однако новое исследование показало, что это лишь часть картины.
Учёные обнаружили, что при нарушении восстановления ДНК её фрагменты могут попадать в цитоплазму клетки. Там их распознаёт молекулярный сенсор цГАС.
В норме он помогает иммунной системе обнаруживать вирусную ДНК. Однако этот механизм не всегда способен отличить генетический материал вируса от фрагментов собственной ДНК организма.
В результате иммунная система может постоянно находиться в состоянии ложной тревоги. Возникает так называемое стерильное воспаление — воспалительная реакция без инфекции. Если она продолжается долго, ткани начинают повреждаться уже из-за собственной защитной системы организма.
Исследователи обнаружили и ещё одну проблему. ЦГАС способен проникать в ядро клетки и непосредственно мешать восстановлению ДНК.
Получается своеобразный замкнутый круг: повреждённая ДНК активирует иммунный сенсор, тот усиливает воспаление и одновременно мешает клетке исправлять новые повреждения.
Чтобы проверить, насколько важен этот механизм, учёные снизили активность цГАС в модели позвоночного организма с быстрым развитием признаков старения.
Результаты оказались заметными сразу в нескольких системах. Уменьшилось воспаление в нервной системе, снизилось разрушение тканей и частично восстановилась репродуктивная функция.
Исследователи подчёркивают, что речь шла не просто о замедлении ухудшения состояния. Они наблюдали восстановление функций тканей.
Это позволило предположить, что организм способен переносить больше повреждений ДНК, чем считалось ранее, если чрезмерная воспалительная реакция остаётся под контролем.
Такой результат меняет возможный подход к лечению подобных заболеваний. Теоретически может оказаться необязательно исправлять каждое отдельное повреждение ДНК. Вместо этого можно попытаться уменьшить разрушительную реакцию организма на накопившиеся повреждения.
Однако полностью блокировать цГАС нельзя без риска. Этот сенсор играет важную роль в защите от вирусных инфекций, поэтому его подавление способно ослабить противовирусный иммунитет.
Возможные будущие методы лечения должны будут найти баланс: уменьшить вредное хроническое воспаление, не лишая организм способности распознавать вирусы.
Исследователи считают, что обнаруженный механизм может быть важен не только для редких наследственных заболеваний. Хроническое воспаление и нестабильность генома встречаются и при многих болезнях, связанных с возрастом, поэтому похожий процесс потенциально может участвовать и в других формах дегенерации.
При этом авторы подчёркивают, что восстановление тканей при тяжёлом заболевании ещё не означает замедления самого фундаментального процесса старения.
Тем не менее работа меняет взгляд на последствия повреждения ДНК. Возможно, ткани разрушаются не только из-за самого генетического повреждения. Существенную часть вреда может наносить организм, который слишком долго и слишком активно пытается на него реагировать.
