Использование синтетических РНК для лечения наследственных болезней — это одно из самых перспективных и быстро развивающихся направлений современной медицины. В другом материале мы подробно разобрали, как РНК-препараты с различными методами воздействия на клетки помогают облегчить состояние пациентов со спинальной мышечной атрофией, миодистрофией Дюшенна и транстиретиновом амилоидозе. В этой статье мы стараемся расширить ваше представление о видах РНК и коротко описываем два инновационных метода, которые находятся в авангарде научных исследований и уже в обозримом будущем могут стать основными инструментами лечения редких генетических заболеваний.
Терапия на основе супрессорных транспортных РНК
В процессе синтезирования белка внутри клетки важная роль отводится транспортной (т) РНК. Эта молекула функционирует как посредник, поставляющий аминокислоты, то есть составные части белка, в рибосому — «сборочную фабрику». Каждая тРНК несёт определённую аминокислоту, а на другом её конце находится антикодон — молекулярный «сканер» для поиска соответствующей аминокислоте нуклеотидной последовательности, закодированной в матричной (м) РНК. При обнаружении точного совпадения тРНК отдаёт свой «кирпичик» рибосоме, а затем уплывает за следующим.
Порядка 11% наследственных заболеваний, например, некоторые формы муковисцидоза или синдром Гурлер, вызваны одной и той же ошибкой, известной как нонсенс-мутация. В ДНК ломается всего один нуклеотид, но из-за этого обычная последовательность, например, кодирующая аминокислоту аргинин, превращается в стоп-кодон. Он представляет собой фрагмент из трёх нуклеотидов, дающий рибосоме сигнал о необходимости прекратить синтез. В норме стоп-кодоны должны стоять в самом конце цепи, однако при нонсенс-мутациях они появляются посередине. В результате клетки уничтожают или недоделанный белок, или саму матрицу, оставаясь без жизненно важного элемента.
Супрессорные тРНК — это искусственно модифицированные версии обычных молекул, способные игнорировать «знак стоп». Когда рибосома считывает стоп-кодон, клеточные механизмы уже готовятся прекратить сборку, но в этот момент в работу включается супрессорная тРНК. Она распознаёт повреждённый фрагмент как обычный и передаёт свою аминокислоту. В результате рибосома получает возможность синтезировать белок до самого конца, а болезнь, вызванная его нехваткой, отступает.
Терапия на основе единых гидовых РНК
У одноклеточных организмов в ходе эволюции появился эффективный механизм защиты от вирусов. Если бактерии удаётся пережить атаку, она забирает себе кусочек ДНК побеждённого вируса и интегрирует его в особый архив собственного генома, известный под названием CRISPR. При повторной встрече с таким же вирусом клетка создаёт два вида рибонуклеиновой кислоты, работающих совместно: crРНК отвечает за точное распознавание вируса, а tracrРНК — за связь с белком Cas9, уничтожающим чужеродную ДНК. «Подсмотрев» механизм защиты прокариотов, учёные соединили друг с другом две природные молекулы и создали новый вид — единую гидовую (sg) РНК.
Десятки препаратов на основе комплекса белка Cas9 и sgРНК находятся на стадии активных клинических испытаний. Главное их преимущество заключается в прямом воздействии на геном. SgРНК сканирует огромную последовательность ДНК до тех пор, пока не обнаружит дефектный ген, точно соответствующий её коду, Cas9 физически разрезает двойную спираль именно в этом месте. После этого активируется внутриклеточный механизм «ремонта», что приводит к выключению повреждённого гена. Кроме того, возможна сборка правильной последовательности нуклеотидов с использованием искусственной донорской матрицы. Ожидается, что единые гидовые РНК помогут эффективно лечить наследственные заболевания глаз, лёгких, сердца и сосудов.
Автор текста Иван Стефанов
Изображение: Magnific
