Ученые атакуют болезнь Альцгеймера.
Недавнее заседание Научного совета РАН «Науки о жизни» стало логическим продолжением предыдущего, на котором обсуждались современные исследовательские подходы к лечению нейродегенеративных заболеваний («Атака на личность», «Поиск» №15 от 15 апреля). Тогда было принято решение одному из них - болезни Альцгеймера (БА) - посвятить отдельную встречу.
Открывая дискуссию, председатель Совета, заместитель президента РАН академик Владимир Чехонин напомнил, что в основе болезни Альцгеймера лежит атрофия гиппокампа, теменной и височных областей коры головного мозга. Основное его проявление - деменция. Сегодня в мире насчитывается порядка 60 миллионов человек, страдающих от болезни Альцгеймера. Цифра огромная, но особенно пугает высокая скорость распространения этой беды. По прогнозам, число людей с деменцией на планете к 2050 году превысит 150 миллионов.
Это заболевание - тяжелая ноша не только для человека и его близких, но и для государства. Поэтому ученые во всем мире ищут способы, как остановить необъявленную эпидемию. Поиск идет на всех уровнях - от молекулярного до клинического.
Поймать на старте
Заместитель директора Института молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта (ИМБ им. В.А.Энгельгардта) член-корреспондент РАН Владимир Митькевич посвятил свое выступление молекулярным основам БА и перспективам ее терапии. Начал с признания: «Причин возникновения этого заболевания мы по большому счету не знаем». Но тут же добавил, что точно известны «три кита молекулярного уровня», любой из которых может спровоцировать развитие болезни: это нейровоспаление, пептид бета-амилоид и внутриклеточный тау-белок. Бета-амилоид снаружи клеток, тау-белок - изнутри образовывают олигомеры и в конце концов слипаются в амилоидные бляшки, что приводит к развитию нейровоспаления, потере синапсов, дегенерации нейронов. Финал - нарушение когнитивных функций. Но тогда лечить болезнь уже поздно, можно только тормозить ее развитие. Поэтому такое большое значение имеет молекулярная диагностика на самых ранних, еще не видимых этапах развития болезни.
Источник: photogenica.ru
В ИМБ им. В.А.Энгельгардта работа идет по трем направлениям: поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к развитию БА; поиск маркерных белков, которые еще в начале заболевания образуются в плазме крови; поиск антител, которые также могут возникать в ответ на проявление маркеров БА.
– Что удалось сделать? Институтом совместно с психиатрической больницей им. Н.А.Алексеева был разработан «Биочип А», с помощью которого определяется 21 ген, их варианты могут служить фактором риска развития БА. Биочип уже прошел регистрацию и, надеюсь, скоро будет доступен для клиник, - рассказал В.Митькевич. - Совместно с университетом Сколково мы развиваем протеомные методы анализа, и на данный момент уже определен набор из 13 белков в плазме крови, которые могут служить маркерами заболевания. Для пациентов с мягкими когнитивными нарушениями мы можем практически достоверно предсказать, что у них разовьется БА. По своей чувствительности этот набор белков значительно превышает стандартные клинические тесты.
В.Митькевич также рассказал о тетрапептиде HAEE (по первым буквам названий составляющих молекулу аминокислот). Эта синтетическая молекула - один из самых многообещающих кандидатов для терапии БА. Выяснилось, что HAEE замедляет образование амилоидных бляшек у мышей. А последние исследования выявили, что в организме человека есть эндогенный HAEE, причем его уровень резко падает у больных БА. То есть HAEE может служить и маркером заболевания. Этот тетрапептид уже прошел доклинические испытания, сейчас идет первая фаза клинических, на базе Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова (РНИМУ им. Н.И.Пирогова).
Гипотеза СОДОМ
Как современные фундаментальные исследования механизмов памяти могут помочь в борьбе с БА? Об этом рассказал академик РАН Константин Анохин, директор Института перспективных исследований мозга МГУ им. М.В.Ломоносова. Согласно современным нейробиологическим представлениям, в момент приобретения информации в нейронных сетях мозга возникают устойчивые изменения, которые эту информацию кодируют, - энграммы памяти. Каждое воспоминание, будь то моторный навык, факт или жизненный эпизод, имеет в мозге свою энграмму. При каждом извлечении воспоминание «перезаписывается» с учетом новых условий.
Разрушение таких энграмм из-за массовой гибели нейронов - причина нарушений памяти при БА.
– Мы обнаружили, что если старый след памяти «извлечь» на фоне препаратов, которые мешают информации исходно запоминаться, то случается удивительное: старая память извлекается, но заново не консолидируется (то есть не сохраняется), а ослабевает и разрушается. Оказалось, что это верно для всех видов памяти у самых разных организмов, от простейших до человека, - рассказал К.Анохин.
Так появилась гипотеза СОДОМ - Само-Опосредованная Деградация Опыта в Мозге («содом» в переводе с древнегреческого означает «жечь, разорять, уничтожать»). Если воспоминание извлекается в момент, когда механизмы его реконсолидации в мозге нарушены, оно повреждается. Таким образом, старое воспоминание, активированное в патологически измененном мозге, уничтожает само себя. Разрушение старых следов памяти психологи называют ретроградной амнезией. Согласно классической гипотезе, она объясняется пассивным угасанием древних дремлющих энграмм, независимо от того, активированы они или нет.
Гипотеза СОДОМ предлагает иной механизм развития ретроградной амнезии: происходит саморазрушение только активных энграмм. И это дает возможность защиты активной памяти в случае развития БА. Один из способов уже давно известен: создавать для пациентов, страдающих БА, максимально стабильные условия, без какой-либо новизны. Второй же механизм - фармакологический. Если извлекать старые воспоминания на фоне блокады мембранных рецепторов в нервной системе, которые реагируют на новизну (NMDA-рецепторов), то память сохранится. Испытания на животных это подтвердили.
Один из четырех применяемых сегодня препаратов для терапии БА - мемантин.
– Мы проверили его, и оказалось, что он действует таким же образом. Более того, мы проверили еще четыре типа блокаторов NМDA-рецепторов, которые используются в клинике при разных состояниях, не связанных с неврологической симптоматикой. Выяснилось, что два из них тоже являются протекторами нарушений памяти в момент ее извлечения на фоне патологии, - заметил академик Анохин. - Нам кажется, это может быть новым перспективным путем если не терапии нарушений памяти при болезни Альцгеймера, то, по крайней мере, замедления этого процесса.
Константина Анохина попросили уточнить: верно ли, что при болезни Альцгеймера попытка вспомнить тот или иной факт может разрушить само воспоминание и чем чаще пациент напрягает память, тем быстрее она разрушается?
К.Анохин ответил, что он бы не был так категоричен. Гипотеза СОДОМ сейчас на стадии проверки. Необходимы дальнейшие исследования. И подчеркнул, что речь шла не о любом воспоминании, а о воспоминании на фоне новизны, требующей перестройки старого следа памяти.
В поисках биомаркеров
Заместитель директора по научной работе Российского центра неврологии и нейронаук (РЦНН), директор Института мозга РЦНН академик РАН Сергей Иллариошкин еще раз напомнил о важности ранней диагностики БА: «Многолетнее течение болезни носит нелинейный характер: доказано, что на протяжении 15-20 и даже более лет процессы гибели нейронов и развития белковой патологии могут протекать очень незаметно за счет пластических перестроек мозга. За несколько лет до начала манифестации болезни эти процессы очень ускоряются. И даже если нам удается диагностировать неблагополучие за два-четыре года до начала клинической стадии, это поздно для мер профилактики: как минимум половина клеток в ключевых областях мозга уже погибла. Поэтому поиск биомаркеров и технологий ранней, даже предранней диагностики - ключевая задача».
Спектр биомаркеров БА на сегодняшний день достаточно широк. Сделав их общий обзор, о некоторых методах ранней диагностики С.Иллариошкин рассказал подробнее. Например, об оптической биопсии мозга - методе, который ученые РЦНН разрабатывают с партнерами из МГТУ им. Н.Э.Баумана. Аутофлюоресценция - способность некоторых молекул в тканях организма светиться собственным светом при облучении определенной длиной волны, например ультрафиолетом; измеряя интенсивность и спектр этого свечения, можно получить информацию о концентрации этих веществ.
Индивидуальную картину болезни конкретного пациента дает набор технологий нейровизуализации, позволяющей не на глаз, а очень тонко оценить перестройки структур головного мозга.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиофармпрепаратами на бета-амилоиды и тау-протеин до последнего времени в нашей стране была недоступна, да и в мире является ограниченной в силу технических сложностей и дороговизны. Белковую патологию показывает также анализ цереброспинальной жидкости (ликвора). Показано, что у здоровых с когнитивной точки зрения людей с обнаруженной белковой патологией риск развития болезни Альцгеймера в ближайшие несколько лет в 20-40 раз выше, чем у тех, у кого такая патология не обнаружена.
«Безусловным прорывом последнего пятилетия» С.Иллариошкин назвал появление биомаркеров, показывающих патологию по анализу крови. Разработанные тесты оказались более надежными и воспроизводимыми по сравнению с одобренными тестами ПЭТ. Метод определения аномального белка в крови доступен, он выявляет грозящую патологию за 10-15 лет до проявления симптомов. Пока что, правда, современные рекомендации требуют подтверждения результата на ПЭТ или анализом ликвора. «Возможно, ситуация изменится в будущем, при появлении еще более чувствительных методов», - отметил С.Иллариошкин.
Альтернатива?
Сегодня основной движущей силой в разработке методов лечения БА остается амилоидная гипотеза. На основании ее были разработаны моноклональные антитела против А-бета-пептида, некоторые из них получили одобрение для применения в клинике. Однако в клинических испытаниях они оказались не очень эффективными, к тому же часто приводят к серьезным побочным эффектам. Это заставило ученых искать альтернативные пути.
Еще в 80-х годах прошлого века была выдвинута кальциевая гипотеза, согласно которой корень проблем - в нарушении тонкого баланса ионов кальция внутри нейронов. Заместитель директора Института физиологии им. И.П.Павлова РАН, заведующий лабораторией Санкт-Петербургского политехнического университета им. Петра Великого член-корреспондент РАН Илья Беспрозванный представил на заседании Совета новый терапевтический подход, основанный на этой старой гипотезе.
В норме поступление кальция в нейроны строго контролируется, но при болезни Альцгеймера под действием токсичных бета-амилоидов баланс нарушается, что приводит к «кальциевому потопу» - патологическому повышению уровня кальция в цитоплазме. Это вызывает хаотичное перевозбуждение клеток, разрушение синаптических связей и, в конечном счете, запускает программу их гибели.
Были попытки исправить ситуацию с помощью блокаторов кальциевых каналов, но от них пришлось отказаться - из-за опасного воздействия на сердце и другие органы. Тогда ученые предложили не блокировать приток ионов кальция, а усилить естественную «очистку» клетки, которую осуществляет внутриклеточная SERCA-помпа - молекулярный насос, выкачивающий кальций из цитоплазмы. Пробовали различные вещества-модуляторы, под воздействием которых SERCA-помпа начинала работать активнее. В ходе экспериментов наилучшие результаты показало соединение NDC-9009. Тесты на мышах с моделью болезни Альцгеймера дали поразительные результаты: у грызунов нормализовалась аномальная активность нейронов гиппокампа и восстановились когнитивные способности, что было подтверждено тестами памяти и обучения. Более того, у мышек значительно сократилось количество амилоидных бляшек. И никаких токсичных последствий.
«Положительные аллостерические модуляторы SERCA имеют потенциал для разработки средств лечения болезни Альцгеймера, которые можно использовать отдельно или в сочетании с подходами, нацеленными на амилоид», - сделал вывод ученый.
Кстати, по словам И.Беспрозванного, было показано, что в стареющих нейронах количество кальция нарастает и безо всякой болезни Альцгеймера. Просто при БА это происходит намного раньше и быстрее.
Не уступать болезни!
О диагностике болезни Альцгеймера до развития деменции рассказала руководитель Центра когнитивного и психоэмоционального здоровья ФМБА России, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ им. Н.И.Пирогова Анна Боголепова. По ее словам, больных с умеренными когнитивными расстройствами сегодня примерно в два раза больше, чем больных с деменцией. «И для нас, клиницистов, очень важно выявить пациентов, у которых в дальнейшем будет максимально высокий риск развития именно деменции», - подчеркнула она.
Признаков начинающейся БА, на самом деле, много: кроме потери памяти, это трудности в решении проблем, с выполнением знакомых задач, путаница во времени и пространстве, потеря вещей и т.д. Но, к сожалению, отметила профессор, в среднем по мировой статистике проходит три года от появления клинических симптомов до первого обращения к врачу. И даже в случае посещения врача, по данным ВОЗ, 62% медицинских работников считают деменцию частью нормального старения. Поэтому очень большая часть пациентов не получают должной диагностики. Пропускается та первоначальная стадия, на которой медицинское вмешательство максимально эффективно.
В 2024 году журнал «Ланцет» опубликовал факторы риска развития деменции, причем было доказано, что примерно 45% случаев деменции может быть предупреждено, если человек сумеет купировать эти факторы. Это, прежде всего, образ жизни: физическая активность, правильное питание, коррекция массы тела, нормализация сна, отказ от злоупотребления курением и алкоголем и т.д.
На базе Федерального центра мозга и нейротехнологий работает Центр когнитивного и психоэмоционального здоровья ФМБА России, в задачи которого входят не только диагностика и коррекция уже развившихся когнитивных нарушений, но и вовлечение здоровых людей в сохранение своего когнитивного здоровья. Комплексное обследование позволяет получить оценку всех когнитивных функций и подобрать оптимальную терапию, причем акцент делается на немедикаментозных методах лечения. Две из методик, разработанных в Федеральном центре мозга и нейротехнологий, больше года используются в 140 Центрах московского долголетия - это нейротренировки когнитивных навыков и нейрокоррекция психоэмоционального состояния.
Очень большое количество москвичей 55+ прошли эти курсы. «Получены отличные результаты: было отмечено улучшение памяти, внимания, мышления, снизился уровень стресса, возросла способность к расслаблению», - рассказала А.Боголепова.
На ее взгляд, было бы очень важно в рамках профосмотров ввести выявление умеренных когнитивных нарушений.
Подводя итоги заседания, академик Чехонин отметил, что современная палитра понимания болезни Альцгеймера была представлена полностью. И есть все основания предложить Президиуму РАН тему нейродегенеративных заболеваний рассмотреть отдельно. Ведь активное долголетие решает целый спектр социальных задач, стоящих перед страной.
Наталия Булгакова
Обложка: photogenica.ru
