Рак поджелудочной железы считается одним из самых опасных и трудных для лечения видов рака. Особенно это касается протоковой аденокарциномы поджелудочной железы — самой распространенной формы этой болезни.
Большинство таких опухолей связано с одной или несколькими мутациями в гене KRAS. Эти мутации подталкивают клетки к быстрому делению, которое очень сложно остановить. Долгое время KRAS считался почти «неприступной» целью для лекарств.
Теперь новое лабораторное исследование показывает возможный обходной путь.
Команда из Колледжа фармации и фармацевтических наук Флоридского университета A&M изучала соединения под названием polyisoprenylated cysteinyl amide inhibitors, или PCAI. Их задача — не атаковать одну конкретную мутацию KRAS, а нарушать неправильные белковые взаимодействия, связанные с мутантной сигнализацией KRAS.
Авторы работы пишут, что ограниченное число препаратов против KRAS-зависимых видов рака остается серьезной медицинской проблемой. Существующие лекарства могут терять эффективность из-за врожденной устойчивости опухолевых клеток. Поэтому нужны новые подходы.
В лабораторных тестах на клетках рака поджелудочной железы несколько соединений PCAI смогли нарушить обычную схему работы мутаций KRAS.
Лучший результат показало соединение с техническим названием NSL-YHJ-2-27. Даже в низких концентрациях оно заблокировало более 90% миграции раковых клеток.
Подробный анализ показал, что PCAI действовали сразу по нескольким направлениям. Они усиливали активность генов, которые подавляют рак, и снижали активность генов, помогающих опухоли распространяться.
Также соединения уменьшали уровень белков, участвующих в движении клеток. Кроме того, они разрушали актиновые филаменты — внутренний каркас, который клетки используют, чтобы двигаться, сохранять форму и проникать в окружающие ткани.
По словам исследователей, данные на клетках рака поджелудочной с мутациями KRAS указывают на способность PCAI предотвращать метастазирование и рост опухоли. Это говорит о потенциальной возможности использовать такие соединения как таргетную терапию против видов рака, связанных с разными мутантными формами KRAS.
Чтобы усложнить задачу, ученые протестировали соединения на более сложных трехмерных моделях мини-опухолей. И там PCAI снова показали способность запускать гибель клеток и разрушать опухолевые структуры.
Но эффект оказался неожиданным. Главные сигналы роста в раковых клетках не были подавлены — наоборот, они резко усилились. Именно эта перегрузка сигналами, похоже, и привела к многообещающему результату.
Что именно происходит внутри клеток, еще предстоит выяснить. По одной версии, у них резко растет уровень активных форм кислорода, после чего клетки фактически самоуничтожаются. Но каким бы ни был механизм, в лабораторных моделях он остановил рост и распространение рака.
Авторы работы подчеркивают, что метастазирование и инвазия — одни из главных причин тяжелого течения и высокой смертности при раке. Поэтому методы, которые лишают опухолевые клетки подвижности, могут сильно повлиять на лечение.
Но у исследования есть важные ограничения. Пока эти соединения проверяли только на выращенных в лаборатории клетках рака поджелудочной железы. Нужно понять, как именно работают PCAI, вредят ли они здоровым тканям и останутся ли безопасными и эффективными в экспериментах на животных. Только после этого можно будет говорить о возможных испытаниях на людях.
Тем не менее результаты выглядят обнадеживающе. Протестированные PCAI, судя по данным ученых, могут действовать против нескольких типов мутаций KRAS. А KRAS связан не только с раком поджелудочной: он играет роль примерно в 30% всех солидных опухолей, включая колоректальный рак и рак легких.
Авторы надеются, что этот подход в будущем может привести к терапии сразу для нескольких KRAS-зависимых видов рака. Они отмечают, что PCAI показали активность против более широкого диапазона мутантных форм KRAS, включая KRAS-G12C, KRAS-G12D и KRAS-G12V.
Исследователи также указывают, что их предыдущие работы уже показывали эффективность PCAI против клеток рака груди, легких и простаты, связанных с мутантными белками KRAS.
Исследование опубликовано в журнале Oncotarget.
