Исследователи из University of Southern California обнаружили экспериментальные соединения, которые могут помочь снизить воспаление мозга, связанное с болезнью Альцгеймера.
Работа опубликована в журнале npj Drug Discovery, который входит в группу Nature. В центре исследования оказался фермент cPLA2 — кальций-зависимая фосфолипаза A2.
По данным ученых, этот фермент может играть важную роль во воспалительных процессах внутри мозга.
Почему внимание привлек APOE4
Команда USC изучала людей, которые являются носителями гена APOE4. Этот ген считается самым сильным известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера.
Но важный нюанс в том, что не все носители APOE4 действительно заболевают. Поэтому ученые искали, что может отличать людей с повышенным риском.
Оказалось, что у носителей APOE4 с более высокой активностью cPLA2 болезнь Альцгеймера встречалась чаще.
Проблема: фермент нельзя просто «выключить»
Задача была сложной. cPLA2 связан не только с вредным воспалением — он также поддерживает нормальную работу мозга.
Поэтому ученым нужно было не полностью отключить фермент, а снизить его вредную активность.
Еще одна трудность: потенциальные соединения должны быть достаточно маленькими, чтобы пройти через гематоэнцефалический барьер и попасть в мозг.
Старший автор исследования Хусейн Яссин объяснил, что команда нашла соединения, которые действуют избирательно на cPLA2 и почти не затрагивают родственные ферменты PLA2, важные для нормальной работы клеток.
Ученые проверили миллиарды молекул
Чтобы найти возможных кандидатов для будущих лекарств, исследователи использовали масштабный компьютерный скрининг.
Они оценивали миллиарды потенциальных молекул и выбирали те, которые могли:
избирательно воздействовать на cPLA2;
проникать в мозг;
сохранять активность в биологически значимых условиях.
После отбора кандидатов ученые подготовили соединения к тестированию на животных моделях и проверили, насколько эффективно они достигают мозга.
Один кандидат оказался особенно перспективным
Среди найденных ингибиторов cPLA2 один выделился сильнее других.
Он смог снизить вредную активацию cPLA2 в клетках человеческого мозга, которые подвергали стрессовым условиям, связанным с болезнью Альцгеймера.
Затем соединение проверили на мышах. В этих исследованиях оно прошло через гематоэнцефалический барьер и повлияло на нейровоспалительные пути, связанные с болезнью Альцгеймера.
Это говорит о том, что избирательное подавление cPLA2 может стать перспективным направлением для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Что будет дальше
Авторы подчеркивают: речь пока не о готовом лечении, а о раннем исследовательском направлении.
Главная цель следующего этапа — понять, может ли воздействие на воспаление изменить риск болезни Альцгеймера, особенно у носителей APOE4.
По словам Хусейна Яссина, команда не делает громких обещаний. Теперь ученым нужно аккуратно проверить, безопасно ли регулировать этот путь, насколько это реально и может ли такой подход иметь значение для болезни у людей.
Иными словами, исследование дает важную зацепку: один из скрытых механизмов воспаления в мозге может стать новой мишенью в борьбе с болезнью Альцгеймера.
