Исследователи из ETH Zurich разработали экспериментальное соединение, которое может стать новым способом замедлить развитие болезни Альцгеймера.
В опытах на мышах вещество уменьшало потерю нервных клеток, помогало животным жить дольше и воздействовало на биологический процесс, который существующие препараты от Альцгеймера не затрагивают.
Соединение получило рабочее название “Compound 10”. Оно стало результатом почти 20 лет исследований под руководством Урсулы Квиттерер, профессора молекулярной фармакологии ETH Zurich.
С чего началось исследование
Работа началась почти два десятилетия назад. Тогда Квиттерер получила образцы ткани мозга от коллеги из университетской больницы Ain Shams в Каире.
Эти образцы были взяты во время операций по удалению опухолей. Они принадлежали как людям с деменцией, так и людям без этого диагноза.
Именно эти материалы помогли запустить исследование белка GRK2, который много лет оставался в центре внимания команды.
GRK2 важен для организма: он помогает клеткам реагировать на сигналы и адаптироваться к стрессу. Этот белок работает в разных органах, включая сердце и мозг, где он поддерживает нормальную функцию нервных клеток.
Используя ткани человеческого мозга и мышиные модели болезни Альцгеймера, команда ETH Zurich обнаружила признаки того, что GRK2 может быть важным участником развития деменции.
Результаты опубликованы в журнале Cell Reports Medicine.
Когда защитный белок становится опасным
В клетках GRK2 существует в двух формах. Одна работает нормально, другая становится неактивной из-за клеточных процессов.
Исследователи выяснили, что неактивная форма GRK2 в больших количествах накапливается в мозге людей с деменцией. Похожую картину увидели и у мышей с симптомами, напоминающими болезнь Альцгеймера.
Дальнейшие эксперименты показали: неактивные молекулы GRK2 слипаются внутри нервных клеток. Эти скопления прикрепляются к митохондриям — клеточным “электростанциям” — и мешают им нормально работать.
Квиттерер объясняет, что агрегаты GRK2 блокируют поры митохондрий. Из-за этого клетки получают меньше энергии и оказываются в состоянии стресса.
Команда также обнаружила, что неактивный GRK2, по-видимому, усиливает производство амилоида-бета — белкового фрагмента, который широко связывают с болезнью Альцгеймера.
Так возникает вредный цикл. Амилоид-бета создаёт дополнительный стресс для нервных клеток. Из-за этого появляется ещё больше неактивного GRK2. Он накапливается, образует агрегаты, и процесс болезни ускоряется.
Как работает Compound 10
Чтобы разорвать этот цикл, исследователи создали и протестировали несколько экспериментальных соединений в клеточных культурах и на мышах.
Лучший результат показало Compound 10.
Это соединение мешало молекулам GRK2 образовывать вредные скопления. Благодаря этому митохондрии работали эффективнее, отложения амилоида-бета уменьшались, нервные клетки оставались более здоровыми, а их гибель замедлялась.
Эффект наблюдался не только в мозге.
У мышей Compound 10 также, по данным исследователей, улучшало работу сердца и влияло на возрастные изменения. У животных, получавших соединение, с возрастом появлялось меньше седой шерсти.
Почему работа заняла почти 20 лет
Команда завершила базовый этап исследований и подала патентную заявку на Compound 10.
Квиттерер объясняет, что одна из причин долгого срока — сама специфика исследований болезни Альцгеймера. По её словам, в этой области всё занимает очень много времени.
Поскольку Альцгеймер связан с возрастом, учёным приходилось работать со старыми мышами. Обычно животным было от полутора до двух лет. Каждый эксперимент требовал сопоставимого времени, прежде чем можно было сделать выводы и перейти к следующему этапу.
Квиттерер отмечает, что по сравнению, например, с исследованиями рака, всё здесь происходит значительно медленнее.
Новая мишень для будущих лекарств
Теперь ETH Zurich и исследователи ищут компанию, которая сможет продвинуть Compound 10 к разработке лекарства.
Квиттерер подчёркивает, что болезнь Альцгеймера очень сложна. Современные препараты не излечивают её, а в лучшем случае задерживают развитие болезни на несколько месяцев.
Поэтому, по её словам, особенно важно, что теперь удалось найти новую белковую мишень — GRK2 — и активное вещество, которое действует через этот белок. Это другой механизм по сравнению с существующими препаратами от Альцгеймера.
До испытаний на людях ещё нужно провести много исследований. Но открытие уже показывает новый возможный путь терапии.
Исследователи считают, что в будущем Compound 10 можно будет комбинировать с существующими лекарствами от болезни Альцгеймера. Такой подход потенциально может дать более сильный эффект и улучшить качество жизни пациентов.
