Ученые обнаружили потенциально новый способ воздействовать на нарушения работы мозга, связанные с расстройствами аутистического спектра. Особенно примечательно, что экспериментальная терапия дала результат даже у взрослых мышей — уже после завершения основных этапов развития мозга.
Исследователи сосредоточились на НМДА-рецепторах. Они играют важную роль в передаче сигналов между нервными клетками и необходимы для обучения, памяти и других когнитивных процессов.
Снижение активности этих рецепторов связывают не только с расстройствами аутистического спектра, но и с шизофренией, интеллектуальными нарушениями и некоторыми другими заболеваниями.
Попытки улучшить работу НМДА-рецепторов предпринимаются уже давно, но результаты клинических исследований были неоднозначными. Одна из проблем заключается в том, что для полноценной работы рецептору нужны сразу два вещества — глутамат и глицин.
Раньше ученые пытались увеличивать количество доступного глицина, воздействуя на его переносчик. Но этот переносчик широко распространен в том числе в областях ствола мозга, участвующих в управлении дыханием и движениями. Поэтому такой подход давал ограниченный эффект и мог вызывать нежелательные последствия.
Авторы новой работы выбрали другую мишень — переносчик глицина Slc6a20a. Он преимущественно находится в областях мозга, связанных с когнитивными функциями, включая кору и гиппокамп.
Идея заключалась в том, чтобы снизить активность этого переносчика и тем самым улучшить работу НМДА-рецепторов, не затрагивая столь сильно другие жизненно важные функции мозга.
Для этого ученые использовали антисмысловые олигонуклеотиды — молекулы, способные уменьшать активность определенного гена.
Терапию проверили на мышах с мутациями в генах SHANK2 и SHANK3. Оба гена относятся к важным генетическим факторам риска расстройств аутистического спектра и связаны также с некоторыми другими нарушениями развития нервной системы.
После подавления Slc6a20a активность НМДА-рецепторов у нескольких моделей мышей восстановилась.
Но изменения обнаружились не только на уровне клеток. У животных уменьшились нарушения социального взаимодействия и социальной коммуникации, а также повторяющееся поведение.
Особенно интересным оказалось то, что эффект наблюдался и у взрослых мышей.
Это указывает на возможность того, что нарушения работы НМДА-рецепторов потенциально поддаются коррекции даже после того, как основные стадии развития мозга уже завершились.
Ученые также попытались разобраться, что именно происходило внутри клеток. Оказалось, что лечение почти не меняло общее количество белков. Вместо этого оно исправляло аномальные химические изменения белков, участвующих в передаче сигналов между нервными клетками и работе НМДА-рецепторов.
Иными словами, терапия, судя по результатам эксперимента, не столько меняла количество белков, сколько восстанавливала правильный способ их работы.
Затем исследователи перешли к человеческим моделям.
С помощью геномного редактирования они создали кортикальные органоиды — выращенные в лаборатории модели ткани человеческого мозга — с мутациями SHANK2 или SHANK3. Как и у мышей, в них наблюдалась сниженная активность НМДА-рецепторов.
Антисмысловой олигонуклеотид, направленный уже на человеческий ген SLC6A20, смог восстановить работу этих рецепторов почти до нормального уровня.
Авторы отмечают еще одну важную особенность: одной дозы экспериментального препарата у мышей оказалось достаточно, чтобы эффект сохранялся не менее восьми недель. За это время исследователи не обнаружили заметных побочных эффектов.
Пока речь идет только о доклинических экспериментах на животных и выращенных в лаборатории человеческих органоидах. Однако результаты указывают на новую потенциальную мишень для терапии.
Причем возможное применение может оказаться шире расстройств аутистического спектра. Сниженная активность НМДА-рецепторов наблюдается также при шизофрении и некоторых формах интеллектуальных нарушений.
Теперь исследователи рассматривают SLC6A20 как перспективную мишень для восстановления работы этих рецепторов и возможную основу для будущих методов лечения целой группы нарушений развития и работы нервной системы.
