Ученые из Медицинской школы Питтсбургского университета нашли важную недостающую часть в давней загадке меланомы. Они выяснили, какие генетические изменения помогают опухолевым клеткам избегать гибели, дольше жить и продолжать быстро расти.
Работа, опубликованная в Science, описывает комбинацию изменений, которая позволяет клеткам меланомы резко продлевать свой срок жизни. Это открытие может изменить понимание того, как развивается меланома, и подсказать новые направления для будущих методов лечения.
Ключ к этой истории связан с теломерами. Это защитные «колпачки» на концах хромосом, которые помогают ДНК не разрушаться. Каждый раз, когда здоровая клетка делится, ее теломеры становятся немного короче. В какой-то момент они укорачиваются настолько, что клетка больше не может делиться.
Для организма важно, чтобы теломеры сохраняли правильную длину. Слишком короткие теломеры связаны с нарушениями, преждевременным старением и ранней смертью. А необычно длинные теломеры часто встречаются при раке.
Ученые давно знали, что у опухолей меланомы теломеры особенно длинные, даже по сравнению со многими другими видами рака. По словам исследователя Джонатана Алдера, между меланомой и поддержанием теломер существует особая связь. Чтобы меланоцит превратился в раковую клетку, ему нужно преодолеть один из главных барьеров — фактически сделать себя «бессмертным». Если клетке это удается, она уже серьезно продвигается к раку.
Обычно длину теломер помогает увеличивать фермент теломераза. В большинстве здоровых клеток он неактивен. Но многие виды рака включают его с помощью мутаций в гене TERT. Это позволяет опухолевым клеткам продолжать делиться.
Для меланомы этот механизм особенно важен. Примерно 75% опухолей меланомы несут мутации TERT, которые усиливают производство и активность теломеразы.
Но здесь была проблема. Когда ученые вводили мутации TERT в меланоциты, им все равно не удавалось получить такие длинные теломеры, какие наблюдаются в опухолях меланомы. Это означало, что в системе не хватает еще одного важного элемента.
Именно этим занялась Паттра Чун-он, врач-интернист, которая работает над Ph.D. в лаборатории Алдера. Она решила разобраться, почему одних мутаций TERT недостаточно.
Ранее лаборатория Алдера уже находила частые мутации в белке TPP1, который связывается с теломерами. Анализируя эти данные, Чун-он обнаружила, что мутации TPP1 очень похожи на мутации TERT: они находились в недавно описанной промоторной области TPP1 и усиливали производство этого белка.
Это сразу привлекло внимание исследователей, потому что раньше уже было показано: TPP1 повышает активность теломеразы. Но до этого было неизвестно, что такой механизм действительно работает у пациентов.
Затем ученые ввели мутированные формы TERT и TPP1 в клетки. Когда эти два изменения действовали вместе, они привели к появлению исключительно длинных теломер — таких, какие характерны для опухолей меланомы.
Так исследователи пришли к выводу, что TPP1 был тем самым недостающим звеном. Он не работал в одиночку, но вместе с TERT помогал меланоме поддерживать теломеры и продлевать жизнь опухолевых клеток.
Открытие дает новое объяснение тому, как меланома развивается и выживает. Кроме того, оно указывает на особую систему поддержания теломер в раковых клетках, которая в будущем может стать перспективной целью для терапии.
