Новое исследование специалистов из Колумбийского университета проливает свет на одну из самых сложных загадок нейродегенеративных заболеваний — как именно начинается процесс, ведущий к потере памяти. Долгое время главной мишенью терапии считались амилоидные бляшки, однако их удаление лишь умеренно замедляло угасание когнитивных функций. Настоящим виновником деменции оказались скопления другого белка — тау. Именно эти токсичные агрегаты, образующиеся внутри нейронов, коррелируют со снижением интеллекта. Новое открытие предлагает совершенно новый путь для создания лекарств, способных остановить болезнь у ее истоков.
Вторая линия обороны клетки
Ключевой вопрос, который стоял перед учеными десятилетиями: что заставляет белок тау сворачиваться неправильно? Ответом стало обнаружение ранее неизвестной системы утилизации отходов, уникальной для клеток мозга.
Всем клеткам свойственен основной механизм очистки — протеасома, которая расщепляет старые белки. Однако нейроны обладают дополнительной защитой. Как выяснил доцент Капил Рамачандран, существует так называемая нейропротеасома. Она расположена не внутри клетки, а на внешней мембране нейрона и выполняет критически важную функцию: она мгновенно уничтожает только что синтезированные, «новорожденные» белки. Этот этап наиболее уязвим, так как свежесозданная цепочка аминокислот легко может свернуться в неправильную, токсичную форму.
Сбой в системе: от поломки до катастрофы
Чтобы проверить свою гипотезу, команда исследователей заблокировала работу этой второй системы утилизации у мышей. Результат был ошеломляющим: нарушение функции нейропротеасомы само по себе, без каких-либо других воздействий, немедленно запустило процесс неправильного сворачивания белка тау. Он начал формировать те самые парные спиральные филаменты, которые составляют основу нейрофибриллярных клубков, характерных для человеческого мозга при болезни Альцгеймера.
На этом этапе исследования удалось связать генетику с биологическим механизмом. Главным фактором риска развития заболевания является ген ApoE, а точнее его вариант ApoE4. Исследование показало, что этот «плохой» вариант гена напрямую подавляет количество единиц нейропротеасомы на мембране, делая нейрон беззащитным перед агрегацией тау-белка. И наоборот, защитный вариант ApoE2 увеличивает число этих «чистильщиков», повышая устойчивость клетки.
Эти выводы были подтверждены анализом тканей человеческого мозга. У носителей двух копий рискового гена APOE4 наблюдалось значительно меньше нейропротеасом. Кроме того, их общее количество естественным образом уменьшается с возрастом — главным фактором риска болезни Альцгеймера.
Таким образом, ученые выстроили полную цепь событий: возрастное или генетическое (ApoE4) снижение эффективности системы очистки нейрона приводит к накоплению неправильно свернутых белков тау, образованию токсичных филаментов и, как следствие, к гибели нервных клеток и потере памяти. Это открытие открывает двери для разработки принципиально новых препаратов, нацеленных не на борьбу с последствиями, а на предотвращение первопричины нейродегенерации.
Итоги исследования опубликованы в журнале Nature Neuroscience.
Изображение: фракции гиппокампа, нерастворимые в саркозиле, полученные от мышей, которым вводили iBEp, анализировались методом электронной микроскопии с негативным окрашиванием. Источник: Медицинский центр имени Ирвинга Колумбийского университета.
