Представьте, что на кухне возник небольшой пожар. Вместо того чтобы потушить пламя в одном месте, система пожаротушения заливает весь дом и причиняет гораздо больший ущерб. По мнению ученых, нечто похожее может происходить в мозге при болезни Альцгеймера.
В роли «пожара» выступают амилоидные бляшки — скопления белка в мозге. А микроглия, иммунные клетки нервной системы, напоминает разбрызгиватели воды. Она пытается защитить мозг, но ее чрезмерная реакция может запускать воспаление и нарушать сон.
Исследователи из Университета Кентукки впервые подробно изучили этот механизм и показали, что его можно временно отключить. В эксперименте на мышах с патологией, похожей на болезнь Альцгеймера, удаление большей части микроглии вернуло животным более двух часов сна в сутки. При этом количество амилоидных бляшек не уменьшилось.
Раньше нарушения сна при болезни Альцгеймера связывали главным образом с поврежденными нейронами и непосредственным воздействием бляшек. Однако новые результаты показывают, что основным источником проблемы может быть масштабная иммунная реакция.
«Мы показали, что потерю сна вызывают не сами бляшки и не только нарушенная работа нейронов, а микроглия», — объяснила руководитель исследования Шеннон Маколи. По ее словам, реагируя на бляшки, эти клетки запускают целый каскад воспаления, словно «устраивают вечеринку на всю ночь» и не позволяют мозгу перейти в спокойное состояние.
Ученые сравнили обычных мышей и животных с генетической склонностью к образованию амилоидных бляшек. Их обследовали в возрасте шести месяцев, когда бляшки только начинали появляться, и в 18 месяцев, соответствующих более поздней стадии заболевания.
Сон и активность мозга отслеживали с помощью миниатюрных устройств для электроэнцефалографии и электромиографии. Они позволяли точно определить, когда мыши бодрствовали, находились в глубоком восстановительном сне или переходили в фазу сна со сновидениями.
Дополнительно исследователи использовали светолистовую микроскопию. Ткань мозга делали прозрачной, а затем создавали ее подробную трехмерную модель, на которой были видны амилоидные бляшки и иммунные клетки.
Чтобы проверить роль микроглии, мышам в течение 14 дней давали препарат пексидартиниб. Он блокирует сигнальный механизм, необходимый этим клеткам для выживания. В результате около 87% микроглии временно исчезло.
После этого мыши с альцгеймероподобной патологией начали спать более чем на два часа дольше. У них также увеличилась продолжительность глубокого медленного сна, необходимого для восстановления организма. Более длинные периоды такого сна давали животным больше возможностей переходить в фазу сновидений, связанную с формированием новых воспоминаний.
Особенно важным оказалось то, что улучшение сна произошло без изменения количества амилоидных бляшек. Это указывает на то, что вызванная ими воспалительная реакция может быть отдельной и потенциально обратимой причиной нарушений сна.
Эксперимент принес и другой неожиданный результат. Ученые предполагали, что по мере накопления бляшек сон будет становиться все хуже. Однако нарушения, появившиеся у мышей в шесть месяцев, почти не усилились к 18 месяцам, хотя количество бляшек к этому времени выросло более чем вдвое.
Исследователи назвали это «эффектом потолка». Возможно, уже первой волны активности микроглии после появления ранних бляшек достаточно, чтобы сформировать устойчивое нарушение сна. Дальнейшее накопление белковых отложений не обязательно усиливает его пропорционально.
Работа также позволила отделить изменения, связанные с болезнью Альцгеймера, от обычного старения. С возрастом у мышей прежде всего сокращалась фаза быстрого сна, связанная со сновидениями и закреплением памяти. Амилоидная патология, напротив, избирательно уменьшала продолжительность глубокого медленного сна.
Этот восстановительный сон важен для физического восстановления, обучения, памяти и удаления накопившихся за день отходов. Его потеря может создавать замкнутый круг: плохой сон мешает мозгу очищаться, повреждения усиливаются, а сон нарушается еще сильнее.
Теперь ученые хотят выяснить, можно ли успокоить микроглию, не уничтожая ее. Эти клетки выполняют важные защитные функции, поэтому их полное удаление не рассматривается как готовый метод лечения.
Команда изучает препараты, которые уже применяются в медицине, включая лекарство от диабета метформин и противосудорожный препарат стирипентол. Исследователи проверяют, способны ли они изменить энергетический обмен микроглии и снизить ее чрезмерную активность.
Ученые также обнаружили особенности электрической активности мозга, которые могут отличать изменения при болезни Альцгеймера от нормального старения. В будущем портативные системы ЭЭГ, возможно, позволят наблюдать за людьми дома и выявлять подозрительные изменения без первоначального использования дорогих или инвазивных исследований.
Пока результаты получены только на животных. Однако они указывают на новую потенциальную цель: вместо борьбы исключительно с амилоидными бляшками можно попытаться уменьшить чрезмерную иммунную реакцию мозга и восстановить нормальный сон.
