Учёные из Российской академии народного хозяйства и государственной службы синтезировали гибридные молекулы, способные блокировать рецептор эпидермального фактора роста в раковых клетках, в том числе устойчивых к существующим лекарствам. Онкологические заболевания ежегодно уносят почти 10 миллионов жизней, а раковые клетки благодаря мутациям приобретают нечувствительность к химиопрепаратам (например, эрлотинибу и гефтинизибу), которые блокируют рецептор, позволяющий им бесконтрольно делиться. Результаты опубликованы в Synthetic Communications при поддержке РНФ.
Ключевое отличие новых молекул — они находят точки для связывания с белком-мишенью не только в активном центре, но и за его пределами, в участках, не затрагиваемых мутациями. Это можно сравнить с ключом, у которого несколько зубцов: даже если одного («мутировавшего») нет, остальные точки контакта позволяют «открыть дверь». Основой послужил оксадиазол, к которому «пришили» тетразольное кольцо и с помощью гибкого «мостика» ввели дополнительные группы, в том числе хлор.
В экспериментах на клеточных культурах рака лёгкого, печени, толстой кишки и молочной железы соединение без хлора показало эффективность, сопоставимую с озимертинибом — одним из новейших и самых дорогих препаратов против устойчивых опухолей. Молекула с хлором оказалась примерно в 1,5 раза активнее аналогов. Компьютерное моделирование показало, что оба соединения хорошо растворяются в воде и жирах (что позволяет им проникать в клетки) и не содержат фрагментов, обычно вызывающих побочные эффекты.
В дальнейшем учёные планируют соединить наиболее эффективные молекулы с белком альбумином для снижения риска аллергических реакций и улучшения переносимости лечения. Как отметила руководитель проекта Ольга Миколайчук, эта технология уже применяется в некоторых современных противораковых препаратах (например, Абраксан). Разработка может лечь в основу нового поколения препаратов для пациентов, у которых опухоли перестали реагировать на стандартную терапию.
Изображение: Моделирование связывания синтезированных молекул в активном сайте эпидермального фактора роста. Источник: Елизавета Федорцова / НИИ биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича.
