С возрастом в тканях накапливаются так называемые зомби-клетки. Они остаются живыми, но перестают делиться и нормально работать. Их присутствие поддерживает хроническое воспаление и связано с возрастными заболеваниями. В новом исследовании специалисты Медицинского колледжа имени Альберта Эйнштейна объясняют, почему со временем от этих клеток становится все труднее избавляться. Работа ученых также указывает на возможную стратегию помощи организму.
Почему иммунитет перестает справляться
В экспериментах на мышах ученые обнаружили: снижение активности шаперон-опосредованной аутофагии нарушает работу как самих зомби-клеток, так и иммунных клеток, которые должны их удалять. Шаперон-опосредованная аутофагия — это процесс переработки, при котором клетка избавляется от поврежденных или ненужных белков. Специализированные молекулы-шапероны избирательно нацеливают такие белки на переваривание.
Ученые уже знали, что активность этого процесса снижается с возрастом. Ранее было показано: когда переработка ослабевает, клеточный мусор накапливается в нейронах и других клетках. Это способствует развитию болезни Альцгеймера, других нейродегенеративных заболеваний, а также сосудистых и метаболических нарушений вроде атеросклероза и диабета. Новое исследование связало снижение переработки с накоплением стареющих клеток, которые с возрастом нарушают работу здоровых тканей.
Когда зомби-клетки полезны
Зомби-клетки не всегда вредны. При заживлении ран часть поврежденных клеток временно переходит в стареющее состояние. Они выделяют вещества, которые привлекают другие клетки для восстановления тканей. Обычно такие клетки быстро удаляются макрофагами — иммунными клетками, борющимися с инфекциями, очищают мертвые клетки и регулируют воспаление.
Чтобы изучить роль переработки в заживлении ран, исследователи использовали мышей с генетически измененными макрофагами, у которых этот процесс отсутствовал. По сравнению с контрольной группой такие мыши накапливали больше зомби-клеток в местах повреждений, и раны заживали медленнее. Это показало, что переработка в макрофагах важна для очистки стареющих клеток, которые мешают восстановлению тканей.
Что происходит в старых клетках
Ученые могут создавать зомби-клетки в лаборатории, подвергая клетки воздействию препаратов, которые останавливают деление. Когда исследователи превращали фибробласты молодых и пожилых мышей в стареющие, они видели поразительные различия. Клетки молодых животных увеличивали активность переработки по мере старения. Клетки старых мышей этого не делали: их и без того низкая активность не росла.
Последствия оказались серьезными. Некоторые белки внутри стареющих клеток не расщеплялись должным образом. В результате клетки выделяли непереваренные токсичные вещества. Они повышали вероятность того, что здоровые клетки рядом тоже станут зомби, и мешали макрофагам распознавать и удалять стареющие клетки. Кроме того, активность переработки в макрофагах пожилых животных оказалась ниже, чем у молодых, что снижало их способность поглощать и уничтожать зомби-клетки.
Новый подход вместо уничтожения
С тех пор как ученые выяснили, что зомби-клетки способствуют старению, разрабатываются сенолитические препараты для их уничтожения. Однако новые данные показывают: тестирование таких средств на клетках молодых животных может не отражать того, как они будут действовать в старом организме. Результаты указывают на другой путь — использовать соединение, которое одновременно активирует переработку и восстанавливает способность макрофагов распознавать и поглощать зомби-клетки.
Ранее ученые уже разработали такое соединение — маломолекулярный активатор под названием CA77.1. Эксперименты на пожилых мышах показали: пять месяцев ежедневного перорального лечения снижали накопление зомби-клеток в нескольких органах, уменьшали признаки воспаления и фиброза. В отдельном опыте обработка макрофагов пожилых мышей этим соединением восстанавливала их способность поглощать частицы до уровня молодых.
Проверка на легочном фиброзе
Следующим шагом стала проверка того, применимы ли результаты к человеческим заболеваниям, связанным со старением. Логичным кандидатом оказался идиопатический легочный фиброз. При этом заболевании рубцовая ткань постепенно накапливается в легких, затрудняя дыхание. Медиана выживаемости после диагноза составляет всего три-пять лет.
Изучив образцы легких пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, исследователи обнаружили заметное снижение активности переработки. Это повышает вероятность того, что препарат, усиливающий этот процесс, может помочь при фиброзе легких. Ученые протестировали CA77.1 на мышиной модели заболевания и получили многообещающие результаты: лечение, начатое на ранних этапах после повреждения легких, снизило тяжесть фиброза, а также признаки клеточного старения и воспаления.
Ученые подчеркивают: работа связывает два основных фактора старения — снижение переработки и клеточное старение. Впервые показано, как их взаимодействие позволяет стареющим клеткам избегать очищения иммунной системой в старых организмах. Вместо попыток уничтожить зомби-клетки можно восстановить их взаимодействие с иммунитетом, чтобы организм естественным образом от них избавлялся. Следующая задача — определить, можно ли развить этот подход в безопасное лечение возрастных заболеваний у людей.
Результаты работы ученых опубликованы в журнале Nature Aging.
Изображение: графический дизайн исследования, источник: nature.com
