Учёные Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН, МГУ имени М.В. Ломоносова и Каролинского института нашли белок, по количеству которого можно предсказать, будет ли опухоль чувствительна к действию митоканов — препаратов, атакующих митохондрии раковых клеток. Широко используемые препараты на основе платины (например, цисплатин) повреждают ДНК раковых клеток и запускают их гибель через белок p53, который называют «стражем генома». Однако во многих опухолях p53 мутирован или вовсе отсутствует, из-за чего стандартная терапия оказывается неэффективной. Альтернатива — нарушить работу митохондрий, не задействуя p53, но митоканы действуют избирательно: на одни опухоли они влияют, на другие нет, и причина этой избирательности долгое время оставалась нераскрытой. Результаты, поддержанные грантом РНФ, опубликованы в Cell Communication and Signaling.
Искомой молекулой оказался сиртуин-3 — белок, который находится в митохондриях и защищает клетки от окислительного стресса. Исследователи провели эксперименты с клетками рака лёгких, яичников и нейробластомы (опухоли мозга). В десятках лабораторных клеточных линий авторы измерили уровень сиртуина-3 и отобрали «противоположные» варианты — с изначально высоким и изначально низким содержанием этого белка. Ко всем выбранным клеткам добавляли противоопухолевый препарат из класса митоканов.
Клетки, в которых было много сиртуина-3, оказались устойчивы к митокану, а клетки с низким уровнем белка погибали от препарата. Чтобы проверить, действительно ли дело в сиртуине-3, а не в других различиях между клеточными линиями, исследователи искусственно изменили его уровни: в чувствительных клетках заставили белок производиться в избытке, а в устойчивых — подавили синтез. Связь подтвердилась: снижение сиртуина-3 делало устойчивые клетки чувствительными к терапии и они погибали, а его избыток, напротив, придавал устойчивость изначально чувствительным клеткам.
Открытие поможет заранее определять, какой вариант лечения принесёт максимальную пользу каждому конкретному пациенту. Оценка уровня сиртуина-3 в опухоли может стать простым прогностическим маркером: если белка мало, митоканы с высокой вероятностью сработают, если много — терапию стоит подбирать иначе. Это делает лечение более персонализированным и позволяет избежать неоправданных назначений.
Изображение: отличия в механизмах действия цисплатина (А) и митоканов (Б) на опухолевые клетки. Источник: Владимир Гогвадзе / из личного архива.
