До открытия в середине ХХ века антибиотиков шансы на излечение от туберкулеза были невелики. Однако, по статистике Всемирной организации здравоохранения, и сегодня туберкулез — одна из самых распространенных причин смертности в мире. Поражает распространенность латентной (скрытой) туберкулезной инфекции: примерно каждый четвертый житель земного шара является бессимптомным носителем этой инфекции, и в каждом десятом случае латентный туберкулез переходит в активную стадию. А за год носитель с активным туберкулезом может заразить десятки человек…
В последние годы в России достигнуто значительное сокращение общего бремени туберкулеза. Согласно статистике, с 2010-го по 2019 годы коэффициент заболеваемости снижался в среднем на 5,7% в год. Это один из лучших показателей в мире. По данным Национального исследовательского медицинского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний Мин-здрава РФ (фтизиопульмонология — раздел медицины, занимающийся изучением и лечением туберкулеза легких — Прим. ред.), в прошлом году эпидемическая ситуация по туберкулезу была стабильной. Показатель заболеваемости, как и в 2021 году, остался на уровне 31 человек на 100 тысяч населения, в сельской местности несколько выше, чем в городах (33,5 и 30,2 на 100 тысяч сельского и городского населения соответственно). Большинство заболевших туберкулезом — мужчины — 68,2%. Туберкулез органов дыхания составил 97,2%, внелегочный туберкулез — 2,8%. В структуре впервые заболевших 6,5% — лица, находящиеся в учреждениях Федеральной службы исполнения наказаний, 3,8% — иностранные граждане, 2,3% — лица без определенного места жительства.
Благодаря успехам российской фтизиатрической службы ВОЗ в 2021 году исключила РФ из списка стран с высоким бременем туберкулеза. Подобные результаты были достигнуты как благодаря росту уровня жизни населения, так и благодаря противотуберкулезным мероприятиям: охват жителей профилактическими осмотрами вырос до 73,5%, показатель абациллирования больных туберкулезом — до 59,8% (что является историческим максимумом).
Тем не менее настораживает угроза распространения туберкулеза вследствие внешней миграции, нарастания негативных тенденций в виде антипрививочного движения. Высока первичная лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза: около трети всех пациентов сразу заражаются его микобактерией с множественной лекарственной устойчивостью.
Для того чтобы преодолеть негативные тенденции и обеспечить нашему обществу жизнь в мире, свободном от этой болезни, помимо продолжения санитарно-просветительской работы среди населения необходимо активно внедрять в практику инновационные препараты и методы лечения туберкулеза. Они разрабатываются, в частности, на основе определения новых мишеней, способов доставки препарата и пролонгации действия противотуберкулезных препаратов (в том числе нанопрепаратов). Ученые всего мира ищут этиотропные лекарственные вещества (то есть те, что воздействуют на причину заболевания, устраняют или ослабляют ее), высокоактивные в отношении не только делящихся, но и покоящихся (дормантных) клеток Mycobacterium tuberculosis, которые являются причиной латентной формы туберкулеза.
Коллектив Федерального исследовательского центра «Фундаментальные основы биотехнологии» Российской академии наук под руководством доктора биологических наук Елены САЛИНОЙ при активном сотрудничестве с лабораторией биомедицинской химии (руководитель — доктор фармакологических наук Вадим Альбертович Макаров) разработал и охарактеризовал оригинальный класс этиотропных в отношении M. tuberculosis соединений, экспериментально изучил его активность и предложил возможный механизм действия на микобактерии. Работа ученых поддержана грантом (№20-04-00798) Российского фонда фундаментальных исследований (ныне — РЦНИ).
Как рассказала «Поиску» Елена Геннадьевна, в рамках этого проекта удалось подробно изучить взаимосвязь структуры и активности целого ряда производных пираноиндолов, обладающих противотуберкулезным действием, выявить вещество оригинального класса, высокоэффективное в отношении микобактерий туберкулеза.
Поиск новых противотуберкулезных препаратов — одна из приоритетных задач последних десятилетий.
— Сегодня отсутствуют эффективные лекарственные средства для борьбы с латентной туберкулезной инфекцией, против которой уже известные препараты слабо активны или неактивны вовсе, — сказала Елена Салина. — Но учеными ФИЦ «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН впервые обнаружено, что оригинальные производные новой трициклической гетероциклической системы пираноиндолов проявляют выраженную бактерицидную активность не только в отношении быстро делящихся клеток M. tuberculosis, но и относительно покоящихся форм, являющихся модельным аналогом латентного туберкулеза в живых организмах.
Мы полагаем, что мишень пираноиндолов является одним из немногочисленных ключевых белков, ответственных за поддержание жизнеспособности клетки M. tuberculosis в состоянии покоя (латентной инфекции), когда основная часть перспективных мишеней «выключена» из-за низкого уровня метаболической активности и известные противотуберкулезные средства не работают. Нами уже получен ряд свидетельств того, что этот белок принимает участие в одной из стадий биосинтеза липидов клеточной стенки микобактерий туберкулеза. Липиды клеточной стенки M. tuberculosis обеспечивают специфическое взаимодействие между патогеном и инфицированным макроорганизмом. В итоге нами было выявлено соединение-лидер Pyr-056, которое оказалось высокоэффективным не только в экспериментах in vitro, но и in vivo.
По словам ученой, эксперименты, проведенные совместно с ЦНИИ туберкулеза, по лечению мышей, больных хроническим туберкулезом, показали, что четырехнедельная терапия пираноиндолом Pyr-056 приводила к снижению числа клеток M. tuberculosis в легких инфицированных грызунов по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечение.
— Елена Геннадьевна, число случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью постоянно растет. Полученное вами соединение поможет изменить ситуацию?
— Мы выяснили, что пираноиндолы обладают специфической активностью в отношении патогенных бактерий рода Mycobacterium и неактивны в отношении непатогенной бактерии M. smegmatis и различных Г+ и Г- бактерий. Производные этого класса обладают низкой перекрестной резистентностью с уже известными препаратами. Это означает, что пираноиндолы могут быть кандидатами в лекарственное средство при лечении больных туберкулезом, инфицированных штаммами со множественной лекарственной устойчивостью.
Кроме того, нами выявлены синергетический антибактериальный эффект Pyr-056 с новым противотуберкулезным препаратом бедаквилином и отсутствие антагонизма с такими противотуберкулезными препаратами, как изониазид, линезолид, различными фторхинолонами, что открывает перспективу для его применения в комбинационной терапии туберкулеза. Поэтому можно с уверенностью сказать, что наш исследовательский проект имеет высокое прикладное значение для фтизиатрии, а полученные результаты представляются крайне актуальными. В перспективе эти оригинальные производные нового класса пираноиндолов можно применять не только для комбинированной терапии лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis, но и для лечения латентного туберкулеза.
— Сегодня много говорится про мультидисциплинарность научных исследований, необходимость активно работать с партнерами…
— Безусловно, чтобы получить практически значимый результат, требуется привлекать к сотрудничеству лучших специалистов, постоянно обсуждать полученные результаты с экспертами в смежных областях знаний. Прежде чем мы обнаружили высокоактивное производное Pyr-056, были синтезированы десятки производных пираноиндолов и изучено, как меняется их противотуберкулезная активность в зависимости от химической структуры веществ, введения в молекулу различных электронодонорных и электроноакцепторных заместителей. Как я уже говорила, эта трудоемкая часть работы велась при активном сотрудничестве с лабораторией биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН. Эксперименты по активности Pyr-056 в отношении мышей, инфицированных туберкулезом, проводились совместно с коллегами из Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. Предположить наличие механизма действия пираноиндолов на микобактерии нам помогли результаты экспериментов по РНК-секвенированию M. tuberculosis, которые мы проводили совместно с сотрудниками лаборатории регуляторной транскриптомики Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН (руководитель — доктор биологических наук Татьяна Леодоровна Ажикина).
— Какое потребуется время на клинические испытания, для поиска производственной базы для препарата? Как обстоят дела с индустриальными партнерами?
— Требования к объему и качеству клинических испытаний постоянно растут. Мировой опыт по выводу противотуберкулезный препаратов на рынок свидетельствует о том, что для нашего объекта (медленнорастущей бактерии M. tuberculosis) потребуется несколько лет упорной работы многих людей. В случае успешного прохождения доклинических испытаний можно будет вплотную подойти к подбору индустриального партнера для дальнейшего продвижения Pyr-056.
— Расскажите о планах на будущее: собираетесь продолжить исследования?
— Конечно. Сейчас мы готовим полученный экспериментальный материал к публикации и уже приступили к выполнению нового исследовательского проекта, посвященного еще одному патогену рода Mycobacterium — бактерии M. abscessus. Инфекции, вызываемые M. abscessus, крайне трудно поддаются лечению, поскольку этот патоген отличается чрезвычайной резистентностью ко всем известным до сих пор антибиотикам. Поиск подходов к терапии инфекций M. abscessus — наша следующая задача.
Подготовил Андрей СУББОТИН
Нет комментариев