Взять интервью у профессора РАН, заведующей лабораториями в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН и НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко, доктора биологических наук Галины ПАВЛОВОЙ оказалось совсем не просто. Сначала ученый писала отчет о выполнении гранта, потом заявку на следующий. Сегодня должна быть в обеих своих лабораториях. Нужно посмотреть, как идут дела у сотрудников двух университетов, а еще лекции… Г.Павлова очень спешит: ее команда разрабатывает универсальный способ лечения самого страшного злокачественного образования — опухоли головного мозга глиобластомы.
— Она бывает и доброкачественной, а если захватить на первой степени злокачественности, то ее можно удалить, и у человека есть шанс выжить, — объясняет Г.Павлова. — Но если диагноз — «глиобластома» (а это четвертая степень злокачественности), то лечить ее, конечно, дозволено, но вылечить фактически невозможно.
А если попытаться удалить, то и классные хирурги, владеющие самыми передовыми технологиями, не в состоянии избавиться от нее полностью. Они лишь на время облегчат страдания больного. Ведь какое-то количество «злых» клеток все же остается, и опухоль быстро восстанавливается. К тому же у этих клеток необыкновенная способность расползаться по закоулкам мозга, образуя новые опухоли. И медики не в состоянии сразу это увидеть.
Да, есть и химиотерапия, и лучевая терапия. Они действуют на активно делящиеся клетки, но опухолевые стволовые (родоначальники глиомы) «хитрые» и стараются делиться не очень часто, не попадая под удар терапий. И даже самые эффективные технологии бессильны против стволовых клеток глиобластомы. Такова причина тяжелейшей болезни.
— Для борьбы с ней нужно было найти принципиально новый подход?
— Да, а для начала — постараться понять первопричину возникновения онкозаболевания. Тогда легче найти оптимальный подход к лечению. А он есть, и, судя по обилию статей в ведущих журналах, множество лабораторий по всему миру пытаются его разработать.
По мнению некоторых ученых, глиома происходит в результате изменений в нейральных стволовых клетках головного мозга. Очень важных: они помогают нам учиться и познавать новое.
Но иногда могут стать причиной опасности. Жизнь и деление нейральных стволовых клеток строго контролируется клетками-«контролерами» — они создают «нишу» для стволовых клеток, «кормят» их и управляют делением. Но если стволовая клетка вырвалась из-под опеки, то может стать очень опасной. Их отличает способность мигрировать на довольно большие расстояния.
И возникло предположение: если эти клетки случайно заблудятся — попадут не туда, куда должна были, — то это стимулирует образование опухоли. А стоит ей начать делиться, как она тут же притягивает к себе незрелые клетки. Входит в силу и становится агрессивной. Отмечу, что глиома представлена разными незрелыми клетками, начиная со стволовых. Все равно что город, населенный очень разными людьми. А наша задача — постараться помешать самым разным клеткам, в том числе опухолевым, делиться. Вопрос: как этого добиться?
Мы рассуждали так. Если теория верна и опухоль образуется не из глиальных клеток под влиянием накопления мутаций, а в результате неконтролируемой миграции нейральных стволовых клеток и их деления, то почему бы для начала не заставить созреть все клетки опухоли, в том числе и стволовые, тогда они потеряют возможность делиться и мигрировать.
Напомню, у этих клеток лишь два пути развития: деление или созревание (дифференцировка до зрелых нейронов, астроцитов или олигодендроцитов). В этом случае, не нанося вред человеку, они превратятся во вполне себе здоровые нейроны, и процесс развития опухоли сам собой остановится.
Однако не все так просто. Незрелые клетки все разные, а воздействовать на них нужно одним надежным и оптимальным способом. И мы его придумали. Составили для клеток глиомы терапевтический коктейль из нескольких компонентов. Самый главный из них — ДНК-аптамер. Он узнает белок, который помогает опухолевой клетке восстановиться после воздействия химиотерапии или лучевой терапии. Зачем он нужен в нашем коктейле?
Когда опухолевая клетка делится, то вся поглощена этим своим действом и ни на что больше не обращает внимания. А наш компонент, согласно программе, заставляет ее замереть и «задуматься».
Воспользовавшись паузой, мы действуем на притихшую клетку различными молекулами, входящими в состав коктейля. И 90% клеток глиомы неожиданно для себя приходят к выводу, что жизнь потеряла для них всякий смысл и им проще умереть (процесс апоптоза). Они умирают, не вызывая при этом, обратите внимание, никаких неприятных последствий для пациента, воспалительных процессов, например. А избежавшие этой участи немногочисленные опухолевые клетки, повторюсь, благополучно превращаются в зрелые нейроны. Все! Процесс образования опухоли остановлен.
— Так это же гениально!
— Да ничего подобного! Нам предстоит еще много работы. Мы перепробовали большое количество нейроиндукторов — молекул для коктейля — и у нас долго ничего не получалось. На одни клетки молекулы действовали, на другие — нет. Выходило, что по отдельности они никак не желали выполнять поставленную нами задачу, зато вместе у них прекрасно все получилось. В Центре нейрохирургии им Н.Н.Бурденко мы создали коллекцию клеточных культур, которые получаем из опухолевой ткани глиомы пациентов. Коллекция полезна как для персонализированной медицины (подбор терапии для каждого пациента), так и для разработки новых подходов к терапии нейроопухолей. Так у нас появилась возможность оценить эффективность нашего метода на клеточных культурах глиобластом (повторю, четвертая степень злокачественности глиомы). Провели эксперименты на крысах и убедились, что опухоль или совсем исчезает, или становится значительно меньше. Оказалось, что наш способ универсальный — он подходит для лечения глиом высокой степени злокачественности от разных пациентов, несмотря на их индивидуальные отличия.
— И все-таки. Почему при делении клетки в некоторых случаях возникает злокачественная опухоль?
— Еще много лет назад выяснилось, что опухоли в организме человека образуются фактически постоянно. Однако в большинстве из них клетки могут делиться лишь определенное количество раз, затем процесс прекращается. Но есть особенно жизнестойкие стволовые клетки, и если по какой-то причине у них происходит сбой и их деление становится неконтролируемым и длительным (больше, чем им положено), образуется опасная опухоль. И пока это все, что нам известно. Современные технологии позволяют нам увидеть это на генетическом уровне, но управлять этими процессами пока не удается.
— Вы писали статьи о своих революционных исследованиях, как их принимали коллеги?
— На самом деле предположения, что метод дифференцировочной терапии можно использовать для лечения рака, высказывались еще несколько лет назад. В 1996 году ученые Франции и Китая допустили, что можно лечить один из вариантов острого лейкоза при помощи комбинации ретиноевой кислоты и мышьяка, введя понятие «дифференциальная (дифференцировочная) терапия». Мы используем его с позиции не применения коктейля, а принципа воздействия, то есть управления функциями опухолевой клетки, чтобы она дифференцировалась (говоря простым языком, созрела), а коктейль — лишь способ достижения цели.
Фактически мы возрождаем это направление и первыми предлагаем использовать дифференцировочную терапию для лечения глиомы человека. Однако коллеги приняли наши публикации, я бы сказала, без энтузиазма. Наш подход нестандартный, и потому вызывает недоверие. Реакция вполне понятная. Неудивительно, что первую статью некоторые журналы просто отвергли, но мы все же опубликовались, хотя работу рецензировало множество экспертов, и довольно долго. В 2022 году статья все-таки вышла в свет. Понимая, что проволочки будут, и желая сохранить свой приоритет, мы сделали репринт. Так что прочесть статью можно было и до публикации. Но оказалось, что этот ход был ошибочным. Да, наш материал прочитали и тут же использовали (вплоть до повторения некоторых наших фраз). Спустя примерно месяц после официальной публикации вышла статья, где на основе нашего метода коллеги описывали, как боролись с раком печени.
— Другими словами, они просто украли вашу работу и не сослались на вас?
— Да, и таких случаем масса. Зато мы получили подтверждение: наш метод эффективен и для других видов опухоли, нужно только правильно подобрать коктейль. То есть он достаточно универсален, и это чрезвычайно важно.
— Сколько лет вы разрабатываете этот способ терапии?
— Да не так уж и много. Мысль о том, в каком направлении двигаться, пришла лет пять назад. Два года у нас ничего не получалось, но затем — чудо! — мы выиграли крупный грант Минобрнауки, и за проект взялись сразу четыре очень сильные организации. Специалисты НМИЦ им. Н.Н.Бурденко прекрасно знают, как бороться с различными опухолями: они создали биобанк и коллекцию клеточных культур глиом человека. Опытнейшие химики МГУ взяли на себя поиск оптимального аптамера для дифференцировочной терапии. Его синтез и подбор правильной молекулы аптамера обеспечил Сеченовский университет. Разработку дифференцировочной терапии с использованием клеточных технологий и исследования на животных провел Институт высшей нервной деятельности. Воодушевившись, мы совершили невероятный рывок в исследованиях. А для начала фактически полностью изменили их концепцию. Успех был обусловлен, во-первых, тем, что фактически это был междисциплинарный подход медиков, биологов, химиков, биоинформатиков, во-вторых, все ученые оказались энтузиастами. Вообразите, уже четыре года раз в неделю мы проводим семинары, которые собирают десятки участников из названных мною коллективов и специалистов других институтов. Им интересно это направление. Срок гранта закончился, но мы надеемся на дальнейшее продвижение исследований — заявка уже готова.
— Пройдет сколько-то лет, как ваша уникальная технология будет работать?
— Пока можно говорить лишь о терапии после хирургической операции. Сначала нужно избавиться от опухоли и тогда запустить наши молекулы — они нейтрализуют оставшиеся опухолевые клетки. Пока эффект достигается после непосредственного введения коктейля в зону удаленной опухоли, но мы будем отрабатывать технологию внутривенного введения коктейля.
— Так признан ли в мире ваш приоритет?
— Это станет ясно через некоторое время. Однако наши статьи читают и метод стараются повторить. Это главное. Думать, уверена, надо не о приоритете, а о том, как на деле доказать эффективность нашей технологии. Для этого нужно как можно быстрее пройти доклинические и клинические испытания, хотя это долгий и трудный «экзамен», ведь все молекулы, входящие в состав коктейля, должны доказать свою эффективность для опухолевых клеток, а также нетоксичность для здоровых клеток организма. Безусловно, чтобы дело пошло быстрее, требуется финансирование. Тогда, надеюсь, через пять лет технология окажется в клинике. Но пока времени отчаянно не хватает.
Записал Юрий Дризе
Нет комментариев