Кетамин — необычный препарат. Он может действовать как анестетик и обезболивающее, вызывать диссоциативные и галлюциногенные эффекты, а также обладает необычно быстрым антидепрессивным действием.
Долгое время большую часть этих свойств объясняли воздействием кетамина на НМДА-рецепторы — одну из важнейших систем мозга, связанную с возбуждающим нейромедиатором глутаматом. Однако ученые давно подозревали, что этим механизм действия препарата не ограничивается.
Теперь исследователи получили прямые структурные доказательства того, что кетамин способен самостоятельно связываться с опиоидными рецепторами мозга и активировать их.
Команда под руководством фармаколога Тао Че из Медицинской школы Вашингтонского университета проверила действие кетамина на три основных класса опиоидных рецепторов — мю, каппа и дельта.
Оказалось, что препарат способен связываться со всеми тремя и активировать их, хотя наиболее выраженным действие было на мю- и каппа-рецепторы.
При этом кетамин оказался частичным агонистом. Это означает, что он не просто присоединяется к рецептору, а включает его, хотя делает это слабее, чем полноценные опиоидные агонисты, с которыми его сравнивали исследователи.
Но главным доказательством стала криоэлектронная микроскопия, позволившая непосредственно увидеть место связывания препарата.
Кетамин обнаружили внутри основного связывающего кармана мю- и каппа-рецепторов — той же области, с которой взаимодействуют обычные опиоиды.
Таким образом, речь идет не просто о косвенном влиянии кетамина на опиоидную систему. Молекула препарата физически связывается с ее рецепторами.
Предпосылки к этому появлялись еще десятилетия назад. Кетамин был создан в 1960-х годах на основе фенциклидина — синтетического диссоциативного вещества, которое разрабатывалось как анестетик, но вызывало серьезные побочные эффекты, включая бред, галлюцинации, психотическое поведение и судороги.
Уже в 1978 году исследователи обнаружили, что фенциклидин и родственные ему вещества способны связываться с опиоидными рецепторами. А в 1984 году выяснилось, что налоксон, блокирующий эти рецепторы, может мешать действию кетамина как общего анестетика.
Однако последующие эксперименты давали противоречивые результаты. До сих пор не хватало главного — непосредственного доказательства того, что кетамин занимает основной участок связывания человеческого опиоидного рецептора.
Теперь такое доказательство появилось.
Исследователи также проверили, имеет ли обнаруженное взаимодействие реальное значение для обезболивающего действия препарата.
Мышам дали дозу кетамина, недостаточную для анестезии, а затем измеряли, насколько быстро животные убирали хвост из теплой воды. После кетамина они реагировали медленнее, что указывало на обезболивающий эффект.
Но если перед кетамином животным давали препараты, блокирующие опиоидные рецепторы, эффект исчезал.
Это происходило как при использовании налоксона, блокирующего опиоидные рецепторы в целом, так и при введении атикапранта, воздействующего конкретно на каппа-рецепторы. После такой блокировки мыши реагировали на теплую воду так, словно кетамин им вообще не вводили.
Однако новые результаты не означают, что прежние представления о кетамине были ошибочными. Он по-прежнему сильнее связывается с НМДА-рецепторами, и этот механизм остается важной частью его действия.
Скорее всего, необычный набор свойств кетамина возникает благодаря одновременному влиянию сразу на несколько систем мозга.
Наиболее убедительные новые данные касаются обезболивания. Эксперименты на мышах показывают, что опиоидные рецепторы действительно участвуют в обезболивающем действии кетамина. Как именно этот механизм взаимодействует с НМДА-рецепторами, пока неизвестно.
Гораздо меньше ясности с антидепрессивным эффектом препарата. Предыдущие исследования уже указывали на возможное участие опиоидных рецепторов, однако новая работа не проверяла, отвечает ли непосредственное связывание кетамина с ними за его действие при депрессии.
Есть еще один важный вопрос — способность кетамина вызывать злоупотребление и зависимость.
Особенно интересен здесь мю-опиоидный рецептор. Предыдущие исследования на животных связывали его с подкрепляющим действием кетамина — то есть с эффектами, которые могут побуждать к повторному употреблению препарата. Теперь выяснилось, что кетамин способен напрямую связываться с этим рецептором и активировать его.
Это, однако, не означает, что зависимость от кетамина является просто разновидностью опиоидной зависимости. Препарат одновременно воздействует на несколько систем мозга, и вклад каждой из них в лечебное действие, привыкание и риск злоупотребления еще предстоит выяснить.
Именно понимание этих различий может оказаться особенно полезным.
Исследователи хотят выяснить, можно ли разделить полезные свойства кетамина и его способность вызывать злоупотребление, подобрав правильное соотношение воздействия на НМДА- и опиоидные рецепторы.
Полученные данные о структуре взаимодействия препарата с рецепторами могут в будущем помочь создать варианты кетамина с меньшим количеством нежелательных эффектов.
Исследование опубликовано в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
