Высокий холестерин может годами незаметно повреждать артерии и повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний. Теперь ученые из Барселонского и Орегонского университетов испытали необычный способ борьбы с ним — не с помощью статинов, а воздействуя на работу определенного гена.
Главной целью стал белок PCSK9. Он влияет на количество рецепторов, с помощью которых клетки захватывают из крови липопротеины низкой плотности — тот самый «плохой» холестерин.
Чем активнее работает PCSK9, тем меньше таких рецепторов остается на поверхности клеток. В результате холестерин хуже удаляется из крови и его уровень растет.
Исследователи решили вмешаться в этот процесс ближе к его источнику — уменьшить выработку самого PCSK9.
Для этого использовали короткие специально созданные молекулы ДНК, называемые полипуриновыми шпильками. Они способны находить определенные участки ДНК или РНК и мешать работе выбранного гена.
Ученые испытали два варианта таких молекул — HpE9 и HpE12. Оба уменьшали количество РНК и белка PCSK9 и одновременно повышали уровень рецепторов, которые помогают клеткам захватывать «плохой» холестерин.
Особенно сильный эффект показал HpE12. В клетках он снизил уровень РНК PCSK9 на 74%, а количество самого белка — на 87%.
Затем метод проверили на генетически модифицированных мышах, вырабатывающих человеческий PCSK9. После одной инъекции HpE12 уровень этого белка в плазме крови на третий день снизился на 50%, а уровень холестерина — на 47%.
Идея заключается в том, что при уменьшении количества PCSK9 на клетках сохраняется больше рецепторов для «плохого» холестерина. Они активнее забирают его из крови, поэтому потенциально уменьшается и количество холестерина, способного участвовать в образовании бляшек в стенках артерий.
Но пока речь идет именно об эксперименте на клетках и мышах. Чтобы понять, будет ли такая терапия безопасной и эффективной для людей, потребуются дополнительные исследования.
Сам PCSK9 уже давно считается важной мишенью для препаратов от высокого холестерина. На него воздействуют несколько существующих и экспериментальных методов, включая препараты на основе малых интерферирующих РНК, антисмысловых молекул, технологии редактирования генов и моноклональные антитела. Например, производство PCSK9 снижает инклисиран, а сам белок блокируют эволокумаб и алирокумаб.
Авторы новой работы считают, что полипуриновые шпильки могут стать еще одним вариантом такого лечения. Среди их возможных преимуществ исследователи называют сравнительно низкую стоимость производства, стабильность и низкую вероятность иммунной реакции.
Кроме того, ученые предполагают, что такой подход к подавлению PCSK9 не должен вызывать мышечные нарушения, которые могут сопровождать лечение статинами.
Если результаты удастся подтвердить у людей, воздействие на PCSK9 с помощью таких молекул ДНК может дополнить существующие способы снижения «плохого» холестерина.
