Иммунотерапия может заставить Т-клетки иммунной системы активно атаковать опухоль. Но у этого подхода есть серьёзная проблема: иногда клетки изматываются раньше, чем успевают уничтожить рак.
Такое состояние называют истощением Т-клеток. Они постепенно теряют способность поддерживать мощную атаку и больше не могут эффективно сдерживать рост опухоли. Особенно важна эта проблема для препаратов, снимающих естественные ограничения с активности иммунных клеток.
«Трагедия в том, что пациенту кажется, будто иммунотерапия работает, а затем эффект исчезает», — говорит врач и исследователь Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга Сантоша Вардхана.
Теперь его команда обнаружила молекулу, которая, по-видимому, играет важную роль в этом процессе. Речь идёт о сигнальной молекуле МЕК. Эксперименты на животных показали, что её блокировка может замедлять истощение Т-клеток и потенциально продлевать действие иммунотерапии.
Особенно интересно то, что препараты, подавляющие МЕК, уже существуют и одобрены для применения, поэтому исследователи считают, что этот подход можно будет относительно быстро проверить у людей.
Чтобы понять открытие, учёным пришлось разобраться, почему Т-клетки вообще «выгорают».
Когда иммунная клетка постоянно сталкивается с опухолевыми антигенами и снова и снова пытается атаковать рак, на неё ложится огромная нагрузка. Митохондрии должны непрерывно превращать питательные вещества в энергию, необходимую для производства белков, которыми Т-клетка уничтожает опухолевые клетки.
Как выяснилось, именно МЕК во многом регулирует решение клетки производить большое количество таких противораковых белков.
Если активность МЕК становится слишком высокой, Т-клетка может в итоге перейти в состояние окончательного истощения, когда иммунотерапия уже практически не способна вернуть её к полноценной работе.
Но исследователей ждал неожиданный результат. Оказалось, что истощённые Т-клетки вовсе не отличаются низкой активностью обмена веществ. Наоборот, они расходуют огромное количество ресурсов.
Учёные обнаружили, что значительная часть энергии уходит на непрерывное производство белков.
После подавления МЕК клетки начинали активнее размножаться, одновременно расходуя меньше энергии.
Это изменило представление исследователей о самом истощении. Проблема может заключаться не в том, что у Т-клетки изначально слишком мало энергии, а в том, что от неё постоянно требуют слишком многого.
Блокировка МЕК уменьшала необходимость непрерывно работать на максимальной мощности. В результате часть клеток дольше сохраняла активность и способность обновляться.
Исследователи сравнивают это с долгой автомобильной поездкой. Если всё время ехать на максимальной скорости, топливо закончится раньше. Если снизить темп, можно проехать значительно дальше.
В лабораторных моделях подавление МЕК действительно помогало Т-клеткам дольше сохраняться даже в тяжёлых условиях вокруг опухоли.
Однако это не означает, что истощение иммунных клеток всегда плохо и его необходимо полностью предотвращать.
Предыдущие исследования показали, что переход в такое состояние может быть своего рода механизмом выживания. Снижая активность, Т-клетки защищаются от чрезмерной стимуляции и гибели.
Вардхана сравнивает это с «безопасным режимом»: клетка уже не работает на полной мощности, зато получает возможность прожить дольше.
Когда Т-клетка активно уничтожает рак, ей требуется большое количество аденозинтрифосфата — основной молекулы, которую клетки используют для хранения и передачи энергии.
Исследователь предлагает представить этот запас как банковский счёт. Если потратить всю энергию на производство противораковых белков, её не останется на другие процессы.
МЕК фактически влияет на выбор: экономить ресурсы или бросить всё на немедленную атаку.
Поэтому его блокировка имеет и обратную сторону. Т-клетки могут жить дольше, но скорость производства белков, непосредственно уничтожающих рак, при этом снижается.
Получается своеобразный компромисс: либо короткая и максимально мощная атака, либо менее интенсивная, но более продолжительная.
Какой вариант окажется лучше, может зависеть от конкретной опухоли.
Если опухоль небольшая, а внутри неё уже находится много иммунных клеток, способных распознавать рак, сохранять их силы, возможно, нет особой необходимости. В такой ситуации имеет смысл позволить Т-клеткам атаковать на полной мощности.
Вардхана сравнивает это с автомобилем, у которого осталась лишь восьмая часть бака, но финиш уже виден. Экономить топливо в этот момент необязательно.
Совсем иначе ситуация может выглядеть при крупной опухоли или небольшом количестве Т-клеток, способных её распознавать. Быстрой атаки может просто не хватить.
Тогда более медленный, но продолжительный иммунный ответ с подавлением МЕК потенциально способен оказаться полезнее. Даже частично истощённые клетки смогут дольше оставаться рядом с опухолью и продолжать работу.
Исследователи считают, что этот принцип можно попробовать использовать сразу в нескольких видах иммунотерапии.
Подавление МЕК уже показывало эффективность при меланоме в сочетании с препаратами, снимающими торможение иммунного ответа, и лекарством, воздействующим на БРАФ.
Другой возможный вариант — терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором. Одной из её проблем остаётся недостаточная продолжительность жизни введённых клеток, и исследователи предполагают, что воздействие на МЕК может помочь им сохраняться дольше.
Похожий подход рассматривается и для терапии опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами, когда иммунные клетки, уже атаковавшие опухоль пациента, извлекают и размножают. Подавление МЕК до или после такого лечения потенциально может продлить жизнь наиболее эффективных клеток.
Наконец, это может оказаться полезным при лечении биспецифическими антителами — искусственно созданными белками, которые одновременно связываются с двумя разными мишенями. Они способны очень сильно активировать Т-клетки, но такая интенсивная стимуляция также может ускорять их истощение.
Авторы подчёркивают, что подавлять МЕК всем пациентам подряд не следует. Главная задача — понять, когда иммунным клеткам выгоднее атаковать рак как можно сильнее, а когда важнее экономить энергию и сохранять способность бороться дольше.
Если этот баланс удастся использовать в лечении, существующие методы иммунотерапии потенциально смогут работать дольше у тех пациентов, которым сейчас не хватает мощного или продолжительного иммунного ответа.
