Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора разработали экспериментальный препарат CS18, который может помочь бороться с опухолями, переставшими отвечать на лечение. Первые результаты опубликованы в журнале Science Advances и, по мнению авторов, дают основания продолжить изучение вещества как возможного компонента будущей противораковой терапии.
Одна из главных проблем лечения рака заключается в том, что даже эффективная поначалу терапия со временем может перестать работать. Раковые клетки способны включать дополнительные биологические механизмы, которые помогают им пережить воздействие препаратов и продолжить рост.
Поэтому исследователи решили не атаковать какой-то один путь, а воздействовать на своеобразный центр управления, связанный сразу с несколькими процессами, необходимыми опухоли для выживания.
Такой мишенью стал белок TopBP1. Ученые сравнивают его с биологическим распределительным щитом, поскольку он участвует в регулировании сразу нескольких механизмов, связанных с ростом и выживанием раковых клеток.
Особое внимание исследователи уделили одному из его участков — BRCT7/8. Он взаимодействует сразу с несколькими важными регуляторами опухолевого роста. Среди них — белки, связанные с работой онкогена MYC, мутантного p53, делением клеток и их способностью противостоять терапии.
Чтобы найти вещество, способное блокировать этот участок, ученые проверили тысячи химических соединений с помощью компьютерного моделирования и лабораторных экспериментов. Сначала они обнаружили соединение 3B6, а затем создали и протестировали множество его вариантов. Самым перспективным оказался CS18.
Когда препарат связывался с BRCT7/8, активность связанных с развитием рака MYC и мутантного p53 снижалась. Одновременно становились менее активными белки, участвующие в восстановлении ДНК, а раковые клетки чаще погибали.
Кроме того, CS18 усиливал работу генов, которые препятствуют бесконтрольному росту опухолевых клеток. В совокупности препарат, по словам исследователей, ослаблял сразу несколько защитных механизмов, позволяющих раку переживать лечение.
Подобный эффект наблюдался в клетках нескольких видов рака: тройного негативного рака молочной железы, рака яичников, аденокарциномы и плоскоклеточного рака лёгкого, а также острого миелоидного лейкоза. При этом для незлокачественных клеток CS18 оказался менее токсичным.
Особенно заметные результаты получили при сочетании нового вещества с уже существующими противораковыми препаратами. Например, комбинация CS18 с ингибиторами PARP или осимертинибом уничтожала раковые клетки эффективнее, чем каждый препарат по отдельности.
В случае клеток рака лёгкого, которые уже приобрели устойчивость к осимертинибу, добавление CS18 снова сделало их чувствительными к этому препарату и увеличило гибель опухолевых клеток.
В экспериментах на животных исследователи также наблюдали значительное замедление роста опухолей без существенной потери веса или других выраженных признаков токсичности.
Авторы считают, что CS18 стоит изучать дальше прежде всего как часть комбинированной терапии. В перспективе такой подход может либо мешать развитию лекарственной устойчивости, либо снова делать уже устойчивые опухоли чувствительными к лечению.
