Обычное лекарство от глистов может оказаться неожиданным помощником в борьбе с раком лёгких, который перестал реагировать на противоопухолевую терапию. В новом исследовании учёные объединили противопаразитарный препарат мебендазол с лекарством гефитиниб и обнаружили, что такое сочетание резко снижает жизнеспособность устойчивых раковых клеток. В экспериментах на мышах комбинированное лечение также значительно замедлило рост опухолей.
Результаты работы опубликованы в научном журнале PLOS ONE. Исследователи изучали определённую разновидность немелкоклеточного рака лёгких с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста, известного как EGFR. Такие опухоли могут реагировать на препараты, блокирующие сигналы клеточного роста, однако со временем у них способна развиваться устойчивость к лечению.
Гефитиниб действует именно на этот механизм. Он блокирует белок EGFR, который передаёт клеткам сигналы, стимулирующие их рост и деление. Некоторые генетические изменения приводят к тому, что эти сигналы остаются постоянно активными, заставляя злокачественные клетки размножаться.
Однако даже при подавлении EGFR раковые клетки иногда находят способы продолжать рост. Именно такую устойчивую к гефитинибу опухоль исследователи использовали в своих экспериментах.
Вместо поиска ещё одного лекарства, воздействующего на тот же белок, учёные решили атаковать раковые клетки с другой стороны. Их внимание привлёк мебендазол — недорогой препарат, который обычно применяется для лечения инфекций, вызванных паразитическими червями.
Мебендазол нарушает работу микроскопических структур внутри клеток, которые участвуют в организации клеточного деления и перемещении различных веществ. Эти структуры необходимы для нормального функционирования клеток, особенно тех, которые активно размножаются.
Исследователи предположили, что одновременное подавление сигналов роста и нарушение внутренних клеточных механизмов создаст для устойчивых опухолевых клеток дополнительную нагрузку, с которой они не смогут справиться.
«Наша идея заключалась в том, чтобы атаковать рак одновременно с двух направлений», — объяснил исследователь в области фармакологии Шакта Мани Сатьям из Университета медицины и наук о здоровье Рас-эль-Хаймы в Объединённых Арабских Эмиратах.
По его словам, гефитиниб блокирует сигналы, стимулирующие клеточный рост, тогда как мебендазол нарушает работу внутренних структур клетки и усиливает стресс, связанный с копированием ДНК.
Перед каждым делением клетка должна создать копию своего генетического материала. Если этот процесс нарушается одновременно с другими механизмами, обеспечивающими размножение, выживание опухолевых клеток может оказаться под угрозой.
Первую серию экспериментов исследователи провели на человеческих клетках рака лёгких, уже приобретших устойчивость к гефитинибу.
Через 72 часа после начала воздействия гефитиниб практически не повлиял на их жизнеспособность: показатель оставался на уровне около 93% по сравнению с клетками, не получавшими лечения.
Мебендазол в низкой концентрации по отдельности снизил жизнеспособность примерно до 80%.
Но когда оба препарата применили одновременно, показатель упал до 38%. Таким образом, сочетание лекарств оказалось значительно эффективнее каждого из них по отдельности в использованных дозировках.
Для сравнения исследователи также проверили действие мебендазола в концентрации, превышающей исходную в пять раз. При самостоятельном применении такой дозы жизнеспособность раковых клеток снижалась примерно до 30%.
Это означало, что комбинация гефитиниба с низкой концентрацией мебендазола обеспечивала результат, сопоставимый с действием гораздо более высокой концентрации одного противопаразитарного препарата.
Дополнительные анализы выявили повреждения ДНК в обработанных клетках, включая разрывы одной или обеих её цепей.
По мнению учёных, эти результаты согласуются с предположением, что комбинированное воздействие усиливает стресс, возникающий при копировании генетического материала. Однако точный механизм такого эффекта ещё предстоит установить.
После лабораторных экспериментов исследователи перешли к испытаниям на мышах. Животным пересадили опухоли, выращенные из человеческих раковых клеток, устойчивых к гефитинибу.
Эксперимент продолжался 40 дней. В каждой группе, получавшей определённое лечение, находилось по восемь мышей.
Учёные измеряли время, необходимое опухоли для увеличения вдвое. У животных, не получавших лечение, медианное время удвоения составляло всего 6,2 дня.
Применение одного мебендазола увеличило этот показатель до 10,3 дня. Гефитиниб отдельно замедлял рост сильнее: опухолям требовалось в среднем по медиане 15,5 дня, чтобы удвоиться в размерах.
Но наиболее заметный результат наблюдался при совместном использовании двух препаратов. В этой группе медианное время удвоения опухоли достигло 25 дней.
Таким образом, комбинированная терапия замедляла рост устойчивых опухолей сильнее, чем любое из исследованных лекарств по отдельности.
При этом полностью уничтожить опухоли не удалось. Учёные подчёркивают, что речь пока идёт исключительно о доклинических результатах, полученных в лаборатории и на животных.
Кроме того, исследователи использовали только одну модель рака лёгких, устойчивого к гефитинибу. Пока неизвестно, будет ли аналогичный эффект наблюдаться при других разновидностях заболевания и иных механизмах лекарственной устойчивости.
Остаётся открытым и вопрос о том, почему именно комбинация работает лучше.
Одна из возможностей заключается в том, что мебендазол частично восстанавливает чувствительность опухолевых клеток к гефитинибу. Другое объяснение состоит в том, что противопаразитарный препарат создаёт дополнительные повреждения, из-за которых устойчивым клеткам становится сложнее выживать.
Исследователи пока не могут уверенно выбрать между этими вариантами. Они также не проводили формальную количественную оценку синергии препаратов и непосредственно не прослеживали, каким образом нарушается работа механизмов копирования ДНК.
«Наши результаты позволяют предположить, что комбинация делает нечто большее, чем просто добавляет ещё один источник повреждений. Но мы пока не можем окончательно утверждать, что она полностью восстанавливает чувствительность к гефитинибу», — пояснил Сатьям.
Отдельная трудность связана с доставкой лекарства к опухоли в организме человека.
Мебендазол применяется внутрь, однако его всасывание может существенно различаться. Поэтому ещё необходимо определить, удастся ли создать в человеческой опухоли концентрацию препарата, достаточную для достижения эффекта, наблюдавшегося в экспериментах.
Не менее важен вопрос безопасности длительного комбинированного лечения.
В опытах на мышах исследователи не обнаружили устойчивого снижения массы тела, которое могло бы указывать на выраженное неблагоприятное воздействие терапии. Однако одного этого наблюдения недостаточно, чтобы считать сочетание препаратов безопасным.
Потребуются дополнительные исследования влияния лечения на внутренние органы и здоровые ткани, его последствий при продолжительном применении, а также возможных взаимодействий между гефитинибом и мебендазолом.
Следующим этапом станет проверка комбинации на других клеточных линиях устойчивого рака и моделях опухолей, созданных из образцов пациентов.
Особый интерес представляет возможность применения мебендазола против опухолей, устойчивых к осимертинибу — более новому лекарству, которое также воздействует на EGFR. По словам Сатьяма, это одно из важных направлений будущих исследований.
Главная идея работы заключается в том, что приобретение устойчивости к противоопухолевому препарату не обязательно делает раковые клетки неуязвимыми. Напротив, приспособление к лечению может сопровождаться появлением новых слабостей, на которые можно воздействовать другими лекарствами.
«Самое интересное заключается в том, что лекарственная устойчивость не обязательно делает раковые клетки неуязвимыми. Она может оставлять у них слабые места, на которые мы способны нацелиться», — отметил Сатьям.
По его словам, полученные результаты обнадёживают, но прежде чем говорить о клинических перспективах комбинации, необходимо провести дополнительные доклинические испытания и тщательно изучить безопасность и распределение препаратов в организме.
Пока нельзя утверждать, что мебендазол способен лечить устойчивый рак лёгких у людей. Тем не менее исследование показало, что давно известное и недорогое противопаразитарное средство может усиливать действие противоопухолевого препарата даже в тех случаях, когда раковые клетки уже научились ему противостоять.
