У некоторых людей в мозге накапливаются характерные для болезни Альцгеймера бета-амилоидные бляшки и клубки тау-белка, но память и мышление при этом остаются сохранными. Теперь ученые обнаружили биологический переход, который может определять, приведут ли эти изменения к повреждению нервных клеток и деменции.
Исследователи изучили пожертвованные образцы мозга пожилых людей с когнитивными нарушениями и без них, а также долгожителей старше ста лет, сохранивших ясность ума. Особое внимание они уделили микроглии — иммунным клеткам, которые следят за состоянием мозга и защищают его.
Выяснилось, что по мере развития болезни поведение микроглии заметно меняется. На ранней стадии эти клетки переходят в воспалительное состояние, связанное с бета-амилоидными бляшками. Позднее у них появляется другая программа работы, совпадающая с распространением тау-белка и началом разрушения нервной ткани.
Во втором состоянии микроглия начинает активнее представлять молекулярные фрагменты другим участникам иммунной системы, помогая организовать иммунный ответ. По мнению авторов работы, именно этот переход может быть переломным моментом, после которого изменения в мозге начинают сопровождаться гибелью клеток и ухудшением умственных способностей.
Чтобы проследить развитие болезни, ученые применили методы, позволяющие изучать активность генов в отдельных клетках и одновременно видеть их расположение в ткани. Они выделили шесть различных областей мозга, которые, вероятно, соответствовали отдельным этапам болезни Альцгеймера.
Особенно важной оказалась граница между участками, где преобладали бета-амилоидные бляшки, и областями, связанными с тау-белком и разрушением нервных клеток. Именно на этой границе резко менялось состояние микроглии.
Однако устойчивость к болезни у разных людей формировалась неодинаково.
У людей старше восьмидесяти лет, в мозге которых были бета-амилоидные бляшки, но не было деменции, микроглия включала раннюю защитную программу. При этом клетки не переходили в позднее состояние, связанное с дальнейшим развитием болезни.
У долгожителей старше ста лет наблюдалась другая картина. Их микроглия активировала позднюю программу, но она почти не была связана с накоплением тау-белка. Иными словами, состояние клеток, сопровождавшее разрушение мозга у одних людей, у долгожителей не приводило к тем же последствиям.
Это означает, что защита от деменции может заключаться не только в отсутствии патологических белков. Не менее важно то, как мозг контролирует, перенаправляет или приспосабливает свою иммунную реакцию.
Полученные результаты могут изменить подход к лечению болезни Альцгеймера. Вместо того чтобы сосредоточиваться исключительно на удалении бета-амилоидных бляшек, будущие препараты смогут поддерживать полезную активность микроглии или не позволять ей переходить в состояние, связанное с тау-белком и гибелью нервных клеток.
Особое значение может иметь время начала лечения. Терапия, вероятно, окажется наиболее эффективной до того, как воспалительная реакция соединится с накоплением тау-белка, разрушением мозга и ухудшением памяти.
Одной из возможных целей для новых препаратов ученые называют сигнальный путь, связанный с рецептором ТРЕМ2. Исследователи надеются, что воздействие на такие механизмы позволит не просто удалять бляшки, а дольше сохранять естественную устойчивость мозга и замедлять или предотвращать развитие деменции.
