Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова проанализировали данные 456 неродственных пациентов с клинически диагностированным синдромом Нунан, а также с синдромами, связанными с ним. Выборка стала одной из крупнейших в Европе.
Исследование проводилось в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний». Результаты исследования опубликованы в журнале «Clinical Genetics». В предыдущей работе на той же когорте специалисты изучили ген PTPN11, варианты в котором чаще всего приводят к классическому синдрому Нунан и синдрому Нунан со множественными лентиго (пигментными пятнами). В новом исследовании ученые расширили поиск и выявили причину заболевания у тех пациентов, у которых не были обнаружены патогенные варианты в гене PTPN11.
Синдром Нунан – одно из наиболее распространенных редких заболеваний, связанных с патогенными вариантами в генах, кодирующих белки клеточного сигнального пути RAS/MAPK. Этот сигнальный путь играет критически важную роль в росте, дифференцировке и метаболизме клеток. У пациентов отмечаются характерные черты лица, врожденные пороки сердца, скелетные, эктодермальные и гематологические аномалии, а также нарушения психического развития. В спектр заболеваний, связанных с нарушениями сигнального пути RAS/MAPK, входят несколько связанных с синдромом Нунан состояний. Среди них синдромы LEOPARD, Костелло и кардиофациокожный синдром. Они проявляются сходными аномалиями развития сердечно-сосудистой системы, задержкой роста, различной степенью умственной отсталости, лицевыми дисморфизмами. Эти синдромы имеют общие признаки с синдромом Нунан, но у них есть уникальные клинические характеристики. Так, при кардиофациокожном синдроме более выражены кожные аномалии, а при синдроме Костелло повышен риск злокачественных новообразований.
Для анализа использовали таргетную панель из 23 генов, кодирующих белки сигнального пути RAS/MAPK. Результаты показали, что, кроме случаев, обусловленных вариантами в PTPN11, чаще всего в российской выборке пациентов к заболеваниям приводили варианты в генах NF1, SOS1, SHOC2 и BRAF – на них в совокупности приходилось 50% диагнозов. У 85 пациентов было выявлено в общей сложности 58 патогенных или вероятно патогенных вариантов. Все они имели доминантный тип наследования, то есть, для развития болезни достаточно одной «поврежденной» копии гена.
Для семей с отягощенным анамнезом это означает очень высокий риск повторного рождения ребенка с тем же заболеванием - риск составляет 50%. При этом, если патогенный вариант возник впервые у больного, denovo, то риск повторного рождения больного ребенка снижается до общепопуляционного. Семьи обязательно должны проходить медико-генетическое консультирование, во время которого все риски, а также причины развития симптомов, тактику дальнейшей диагностики, профилактики и многое другое сможет объяснить врач-генетик, - отметила заведующая Информационно-аналитическим отделом и лабораторией молекулярно-генетической диагностики №3 Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова, д.м.н. Оксана Петровна Рыжкова.
Также в 12% случаев исследователи выявили новые уникальные варианты, не описанные в мировой литературе.
Кроме того, специалисты описали связь варианта в конкретном гене с клиническими проявлениями. Так, мутации в гене SOS1 были связаны с высокой распространенностью пороков сердца, особенно стеноза легочной артерии и дефектов межпредсердной перегородки, тогда как у пациентов с вариантами в генах NF1 и SPRED1 наблюдалось значительно меньше аномалий сердца.
Мы впервые в России исследовали большую группу пациентов с синдромом Нунани установили, какие генетические варианты связаны с конкретными проявлениями болезни. Это поможет врачам быстрее ставить диагноз и адаптировать медицинскую помощь под индивидуальные риски и потребности пациентов, - отметила научный сотрудник Центра коллективного пользования «Геном» Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Анна Александровна Орлова.
Источник: Минобрнауки России
