В здоровом мозге здоровый дух
Статистика свидетельствует: средний возраст населения в мире, в том числе в России, неуклонно увеличивается. Но долгожительство бывает разным. Человек может много лет быть больным и немощным, становясь обузой для семьи и общества, а может и в преклонном возрасте оставаться деятельным и креативным. Среди тех, кто изучает проблемы здорового и продуктивного долголетия, — профессор, доктор медицинских наук Юлия КОМЛЕВА (на снимке) из Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого. Тема ее исследований «Метаболические механизмы нейровоспаления как мишень для профилактики и терапии возраст-ассоциированной когнитивной дисфункции» удостоена гранта Президента России в поддержку молодых ученых. Каких результатов достигла молодой профессор и какие задачи ставит? Об этом она рассказала «Поиску».
— Юлия, что представляет собой нейровоспаление и насколько оно опасно?
— Для начала обрисую общую картину в той научной области, которой мы занимаемся. Ученых сегодня все больше интересуют исследования иммунной системы и иммунного ответа при различных патологиях. Результаты таких работ помогают объяснить многие неизвестные ранее процессы, найти новые лекарства и подходы к лечению заболеваний, в том числе тех, с которыми медикам прежде справиться не удавалось.
Особое место в этих работах занимает головной мозг, который во многом остается загадкой. Он изолирован от системных периферических процессов благодаря гематоэнцефалическому барьеру. Этот клеточный барьер обеспечивает избирательный транспорт веществ, создавая тем самым надежную защиту центральной нервной системы.
Тем не менее есть болезни и определенные патологические состояния, которые приводят к нарушению целостности системы и сбою иммунитета. И именно в таких случаях возникает нейровоспаление. Это воспалительный процесс в нервной ткани вследствие бактериальных и вирусных инфекций, черепно-мозговых травм, воздействия токсических веществ, аутоиммунных процессов и многих других причин. Все они могут привести как к острым, так и к хроническим заболеваниям, поэтому важно понимать механизм воспаления.
Сейчас появляется больше данных о том, что нейровоспаление возникает при старении организма и нейродегенеративных заболеваниях, которые приводят к гибели нервных клеток и различным недугам, например, к болезни Альцгеймера. Все это серьезно снижает когнитивные функции. Тем не менее до сих пор не ясно, является ли нейровоспаление первопричиной или следствием снижения когнитивных функций головного мозга и какую роль оно играет в процессах нейродегенерации и старении.
Следует отметить, что нейровоспаление играет и позитивную роль, — сообщает головному мозгу о повреждении. Дальше мозг выбирает стратегию реагирования, привлекая местные и системные иммунные клетки, которые сначала удаляют повреждающий фактор, а затем делают все возможное, чтобы сообща восстановить гомеостаз, то есть тканевое постоянство внутренней среды.
В ответ на повреждение происходит моментальная активация микроглии. Это макрофаги центральной нервной системы — клетки, способные к активному захвату и перевариванию чужеродных или токсичных для организма частиц. Такой процесс называется фагоцитозом и запускается как первый уровень иммунной защиты от патогенов, он играет важную роль в гомеостазе.
Поэтому самое интересное здесь — разобраться в противоречиях этого процесса и понять: нейровоспаление для нашего организма — друг или враг? Как я уже сказала, оно защищает мозг от инфекций и повреждений. Но когда воспалительный процесс начинает бесконтрольно усиливаться, это может приводить к серьезным осложнениям, например, к гибели нейронов, разрушению нервных путей, сбоям в миелинизации — образовании оболочек вокруг отростков нейронов. Миелинизация напоминает изоляцию проводов, она обеспечивает быструю, надежную и безопасную передачу сигнала и необходима для поддержания когнитивных, поведенческих и эмоциональных функций индивида.
Над проблемой нейровоспаления сегодня работают многие научные лаборатории и научные центры за рубежом, а также в России: Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии, Научный центр неврологии, Сибирский государственный медицинский университет, Научный центр «Институт иммунологии», Сеченовский университет.
Исследователи все чаще рассматривают воспалительные процессы в мозге при дегенеративных заболеваниях как первопричину снижения памяти и мыслительных функций, но также и как вторичный фактор, вызванный повреждением нервной ткани. Они все больше склоняются к тому, что это центральный процесс в старении организма.
И все же определить, какую роль играет нейровоспаление при нейродегенерации, очень сложно. Оно возникает при многих недугах центральной нервной системы, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона. От них страдали в том числе известные люди: бывшие президенты США Рональд Рейган и Джордж Буш-старший, художник Сальвадор Дали, боксер Мухаммед Али… Обычно такие болезни появляются в пожилом возрасте, и, к сожалению, терапия эта пока только симптоматическая.
— Как лечат нейровоспаление и можно ли его предотвратить?
— Тут следует еще раз подчеркнуть, что с возрастом для большинства людей нейровоспаление неизбежно. Развитие этого процесса может серьезно влиять на те области, где происходит образование новых нейронов. Однако пока до конца не выяснено, насколько однозначно такое влияние и как оно регулируется. При патологических состояниях воспалительные цитокины переходят во внеклеточное пространство, их действие зависит от множества причин: острое или хроническое воспаление, развивающийся или зрелый мозг.
Как я уже сказала, нейровоспаление может влиять на нейрогенез — процесс образования новых нейронов в головном мозге — как положительно, так и отрицательно. Раньше считалось, что нервные клетки не восстанавливаются. Но ученые доказали обратное: на протяжении всей жизни у человека и других млекопитающих в двух особых зонах головного мозга происходит постоянное образование нейронов.
В исследованиях мы используем животных, у которых выключен определенный ген (его называют нокаутным). Этот ген ответственен за образование особого белкового комплекса, который называется инфламмасома NLRP3 (от английского inflammation — «воспаление», иными словами, это комплекс, который участвует в создании воспаления). Инфламмасома появляется после активации рецепторов врожденного иммунитета. Такая активация играет главную роль в воспалении, вызванном ожирением, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом второго типа, а также возникает при нейродегенеративных заболеваниях.
В ходе работы выяснилась, что инфламмасомы действуют на предшественников интерлейкинов — это особые информационные молекулы, которые участвуют в передаче сигнала от одной клетки к другой для создания воспалительного ответа. То есть происходит как бы цепная реакция, когда активация одной молекулы приводит к активации другой и так далее, а в итоге все это сопровождается развитием воспалительной реакции.
Логично предположить, что при нейровоспалении нужно принимать противовоспалительные лекарства. Однако, например, нестероидные противовоспалительные препараты не всегда эффективны. Поэтому поиск работающих методов лечения по-прежнему актуален.
Но есть и хорошие новости. Не так давно были научно обоснованы профилактические способы коррекции нейровоспаления, доступные большинству. Выяснилось, что регулярные физические упражнения, здоровое питание и достаточный сон защищают мозг, улучшают процессы в нем. Здесь следует отметить важность ограничения потребляемых калорий, в результате чего головной мозг получает защиту благодаря множеству механизмов на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. Такие сведения основаны на недавних открытиях в моделях старения и невропатологии. Однако до сих пор нет согласия по единому протоколу снижения калорийности пищи, исследования в этой области продолжаются.
Не стоит забывать о некоторых мерах предосторожности. Это, например, отказ от искусственных подсластителей и использование пробиотиков. Особую роль в нейровоспалении играют метаболические расстройства, поэтому важную роль должны играть подходы по коррекции метаболизма.
— Как метаболические механизмы могут быть задействованы в профилактике и лечении возрастной когнитивной дисфункции?
— Многие ученые сосредоточены на поисках точных механизмов, которые приводят к активации инфламмасом. Выяснилось, что она в значительной степени регулируется клеточным метаболизмом. Нейровоспаление наряду с воспалением при метаболических расстройствах (ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентность), которые называются метафламмацией или метавоспалением, усиливают процесс старения. Целью при профилактике и терапии возраст-ассоциированной когнитивной дисфункции могут быть так называемые метаболические инфламмасомы или метафламмасомы. Одно из первых упоминаний этого комплекса в научной литературе сделал в 2010 году в журнале Cell ученый из США Такахиши Накамура.
Метафламмасома — это комплекс молекул, их активация приводит к каскаду сигнального ответа в клетке, за которым следует нарушение метаболизма, роста и дифференцировки клеток. Так как количество таких молекул может снижаться и повышаться, то сложно говорить о мишенях как о чем-то неподвижном и статичном. Это, скорее, что-то постоянно меняющееся. Фундаментальные исследования метаболических механизмов нейровоспаления, регенеративного потенциала и пластичности головного мозга чрезвычайно важны.
— Как давно вы интересуетесь этой темой? Какие результаты могли бы выделить?
— Я начинала заниматься этой темой еще в студенчестве, потом продолжила в аспирантуре. Результатом моих исследований для кандидатской диссертации стало научное обоснование влияния обогащенной (многостимульной) среды на процессы нейрогенеза при физиологическом старении и болезни Альцгеймера. Это особая среда, в которой животные содержатся не в стандартных клетках, а с так называемым обогащением. Несоциальным — игрушки, колеса, лабиринты — и социальным — большее число особей в клетке для активного общения и взаимодействия. Животные, которые содержались в условиях такой среды, показывали лучшие результаты в тестах на пространственное обучение и память, у них усиливался нейрогенез.
Сотрудничая с неврологами и биофизиками, мы создали прототип модели кибернетической обогащенной среды. Это специальные стимулирующие компьютерные программы, имитирующие некоторые виды обычной рутинной деятельности для реабилитации пациентов после неврологических заболеваний. Такая среда воспроизводит элементы обогащенной среды для пациентов с повреждениями головного мозга.
Затем фокус моих исследований сместился в сторону изучения внутреннего микроокружения в нейрогенных нишах. Нужно было понять, как молекулы, выделяемые клетками в зонах образования новых клеток, взаимодействуют между собой. Можно провести аналогию с людьми. Наше окружение формирует в том числе и наше поведение, образ жизни и мыслей. Так и в головном мозге — клетки могут влиять друг на друга, например, секретируя молекулы — интерелейкины, факторы роста и другие. Особенно важно это изучать в тех зонах головного мозга, в которых происходит постоянное их обновление.
Мы занимались поиском молекул-мишеней для лечения болезни Альцгеймера. Поставили амбициозную задачу: оценить влияние блокирования NLRP3-инфламмасом на развитие инсулинорезистентности — нечувствительности рецепторов к инсулину при болезни Альцгеймера. Доказали, что их блокирование в моделях нейродегенерации можно использовать для коррекции инсулинорезистентности. Улучшались когнитивные функции, увеличивалось количество стволовых клеток нейрогенных ниш — в зонах, где происходит образование нейронов. Результаты опубликовали в высокорейтинговых журналах Brain Research, Frontiers in Neuroscience, Cellular and Molecular Neurobiology, International Journal of Molecular Science.
Наши исследования стали основой в разработке эффективных способов профилактики когнитивных нарушений. Они основаны в первую очередь на стимуляции когнитивных функций за счет постоянной тренировки головного мозга. Полученные вместе с зарубежными научными партнерами результаты способствовали развитию нового направления, нацеленного на поддержание активного долголетия. Я надеюсь, что наш проект послужит основой для разработки стратегий по увеличению когнитивного резерва — клеточного потенциала головного мозга (нейроны и функционирующие нейрональные сети) благодаря управлению метаболическими механизмами запуска процессов нейровоспаления.
— Тема эта, волнующая всех, и созданные вами технологии наверняка будут широко использоваться…
— «Социальное бремя проблем, связанных с хронической нейродегенерацией, будет продолжать неуклонно возрастать по мере старения населения», — так начинался автореферат моей кандидатской диссертации. Прошло почти десять лет, и эта фраза обрела еще большую актуальность, потому что за это время население нашей страны и мира в целом постарело. Дальше — больше. Согласно официальному демографическому прогнозу, в 2030 году в России доля людей старше 65 лет возрастет до 20%. А по международным критериям население считается старым, если доля людей в возрасте 65 лет и старше превышает 7%. Поэтому исследования в области гериатрии и геронтологии, ментального здоровья, возраст-зависимых заболеваний (например, болезни Альцгеймера), где основной фактор риска — возраст, будут становиться все более востребованными.
Результаты наших предыдущих исследований мы уже успешно применяем для реабилитации пациентов после неврологических нарушений. Надеемся, что они станут основой для создания новых методов лечения, которые позволят корректировать процессы метавоспаления, улучшать когнитивные функции у пожилых людей.
Главное для нас в этой работе — внедрить в практику способы целевой коррекции нейровоспаления и метавоспаления за счет блокирования инфламмасом. Мы уже провели первые серии экспериментов на нокаутных животных, потом будем использовать разные группы блокаторов инфламмасом. Безусловно, для такой амбициозной задачи необходимы эпидемиологические и клинические исследования для изучения особенностей стареющего населения.
Василий Янчилин
Нет комментариев