Гены-супрессоры опухолей обычно считают встроенной защитой организма от рака. Они помогают поддерживать и восстанавливать ДНК, снижая риск накопления опасных мутаций. Если такие гены работают плохо или их слишком мало, риск рака может увеличиваться.
Но новое исследование показывает, что проблема может возникать и в обратной ситуации: когда одного из белков восстановления ДНК становится слишком много.
Ученые из Медицинского колледжа Университета штата Пенсильвания обнаружили, что чрезмерная активность гена EXO1 может не защищать ДНК, а повреждать ее. Вместо ремонта генетического материала избыток EXO1 способен разрушать ДНК и делать геном нестабильным — а это один из ключевых признаков рака.
Результаты, опубликованные в Nature Communications, показали, что EXO1 слишком активно выражен примерно в 20–30% случаев рака молочной железы и яичников. Также это наблюдается при меланоме, раке яичка, шейки матки и гепатобилиарных опухолях, которые возникают в печени, желчном пузыре и желчных протоках.
Команда также выяснила, что раковые клетки с необычно высоким уровнем EXO1 ведут себя почти так же, как клетки с мутациями BRCA. Эти мутации хорошо известны тем, что повышают риск наследственного рака молочной железы и яичников. Важно, что похожее на BRCA поведение появлялось даже тогда, когда самой мутации BRCA у клеток не было.
По словам профессора Джорджа-Лучана Молдована, EXO1 не предсказывает риск развития рака, но может стать биомаркером. То есть он может помочь понять, какие пациенты с большей вероятностью ответят на определенные виды химиотерапии. Это могло бы сделать лечение более персонализированным.
Ученые считают, что препараты, которые сейчас применяют при опухолях с мутациями BRCA и которые имеют меньше побочных эффектов, потенциально можно было бы использовать и у пациентов с опухолями, где EXO1 работает слишком активно, даже без BRCA-мутаций.
Чтобы изучить роль EXO1, исследователи проанализировали данные опухолей из The Cancer Genome Atlas — программы геномных исследований рака Национального института рака США. Они нашли признаки избыточной выработки EXO1 при разных типах опухолей, включая рак молочной железы, кожи, печени и шейки матки. Особенно сильная связь была обнаружена с базальноподобным раком молочной железы — агрессивной формой заболевания.
Затем команда провела лабораторные эксперименты с человеческими раковыми клетками. Ученые искусственно увеличивали выработку EXO1, чтобы понять, как избыток этого белка влияет на ДНК. Также они создали «отключенную» версию EXO1: белок вырабатывался, но не имел своей обычной биохимической активности. Это помогло подтвердить, что повреждения вызывает именно активность белка, а не просто его присутствие.
В норме EXO1 работает как молекулярные ножницы: он помогает подрезать и восстанавливать поврежденную ДНК. Но когда EXO1 становится слишком много, эти «ножницы» начинают резать структуры ДНК, которые должны оставаться целыми.
Исследователи обнаружили, что избыток EXO1 нарушает стабильность недавно сформированной ДНК двумя основными путями: расширяет одноцепочечные разрывы и разрушает обратные репликационные вилки. Оба процесса повреждают ДНК и приводят к локальной потере генетического материала.
В итоге чрезмерная активность EXO1 приводит к накоплению токсичных повреждений ДНК, включая двухцепочечные разрывы. По словам ведущего автора исследования Александры Нусавардханы, именно это, вероятно, делает опухоль более чувствительной к химиотерапии и усиливает гибель раковых клеток.
BRCA-гены обычно производят белки, которые защищают уязвимые структуры ДНК во время репликации. Когда BRCA мутируют, клетки теряют часть этой защиты, что может способствовать развитию рака.
Но в новом исследовании ученые показали, что избыток EXO1 способен перегружать эти защитные механизмы даже тогда, когда BRCA-гены работают нормально и не имеют мутаций.
Команда также выяснила, что EXO1 действует вместе с другим белком — MRE11. Вместе они увеличивают разрывы в ДНК и создают опасные повреждения.
Молдован объясняет, что с точки зрения механизма избыточная активность EXO1 делает почти то же самое, что потеря BRCA-пути в опухолевых клетках с BRCA-мутацией.
При этом есть важное отличие: избыточная активность EXO1 не наследуется. Ученые пока не знают, вызывает ли она рак напрямую.
Поскольку опухоли с избытком EXO1 так сильно напоминали опухоли с мутациями BRCA, исследователи решили проверить, будут ли они похожим образом реагировать на лечение.
Они протестировали олапариб — препарат, который часто используют против BRCA-мутантных видов рака и который воздействует на системы восстановления ДНК в клетке. Опухоли с повышенным уровнем EXO1 оказались очень чувствительны к лечению и реагировали примерно так же, как опухоли с мутациями BRCA.
Это означает, что пациенты, у которых опухоли слишком активно выражают EXO1, потенциально могут получить пользу от тех же терапий, нацеленных на восстановление ДНК, даже если у них нет BRCA-мутаций.
Исследователи также обнаружили, что такие опухоли реагируют на цисплатин — широко применяемый химиотерапевтический препарат. Это поднимает возможность того, что более низкие дозы цисплатина могут дать сопоставимое уменьшение опухоли при меньшем количестве побочных эффектов.
Поскольку избыточная активность EXO1 встречается в более широком наборе опухолей, чем мутации BRCA, ученые считают, что этот ген может стать ценным биомаркером для выбора лечения.
Молдован говорит, что в будущем рак следует лечить не только по тому, из какой ткани он возник, а по картине генетических изменений внутри самой опухоли. По его словам, именно такой подход может сделать лечение более эффективным.
Команда планирует продолжить изучение EXO1. Долгосрочная цель исследователей — перейти к клиническим испытаниям с участием пациентов, у которых опухоли слишком активно выражают этот ген.
