Отключить ген или, если придерживаться научной терминологии, подавить его экспрессию можно с помощью РНК. Более того, этот процесс происходит в наших организмах естественным образом каждую секунду. Большинство живых клеток имеют природный алгоритм саморегуляции: специальные молекулы микроРНК сигнализируют о том, что определенный участок ДНК должен быть «запечатан» метильной меткой, а синтезированные на его основе матричные (м) РНК — уничтожены. Но, к сожалению, регуляторные механизмы могут давать сбои, что приводит к неконтролируемой экспрессии генов и, как следствие, синтезу токсичных белков. Однако современная высокотехнологичная медицина умеет выключать опасные гены, не вмешиваясь в саму структуру ДНК.
Прежде всего давайте вспомним некоторые важные для понимания вопроса догмы молекулярной биологии. ДНК — это стабильная макромолекула, состоящая из последовательностей нуклеотидов. Каждый фрагмент такой последовательности — это ген, в котором закодирована инструкция по синтезу определённого белка. Когда клетка испытывает потребность в этом белке, ген активируется и собирается его временная копия в виде мРНК. МРНК транспортируется в цитоплазму, где связывается с рибосомой, и уже тогда начинается процесс синтеза белка. Важно понимать, что в современном мире специалисты воздействуют не на сам ошибочно активированный ген, а на матричную РНК с «инструкцией».
В лабораторных условиях учёные создают короткую полимерную цепочку, известную как малая интерферирующая (si) РНК. Последовательность нуклеотидов в ней в точности зеркальна, или комплементарна, участку дефектной мРНК. Эту искусственную siРНК упаковывают в защитную жировую капсулу и вводят в организм, после чего она проникает внутрь целевой клетки. В цитоплазме молекула встраивается в структуру мультибелкового комплекса RISC, где играет роль «поисковой ищейки», точно распознавая опасную мРНК. Жёсткую сцепку si- и мРНК комплекс RISC воспринимает как ошибку или вирусную атаку, после чего буквально разрезает поврежденную молекулу на части.
Главное преимущество такого метода опосредованного отключения гена заключается в его безопасности. РНК препараты не меняют ДНК и вообще никак с ней не взаимодействуют. Это минимизирует риск ошибок, так как прием лекарства можно прекратить, и работа мРНК возобновится, а также уберегает клетки от необратимых мутаций. Кроме того, РНК-терапия оказывает влияние исключительно на дефектную копию, не трогая здоровые гены с похожей структурой. Важную роль играет и скорость разработки препаратов. Как только ученые расшифровывают последовательность нуклеотидов на поврежденном участке, они сразу же понимают, какая РНК сможет заблокировать синтез.
Хотя эффективные технологии по отключению генов разрабатывались с конца XX века, первое реально работающее лекарство на основе РНК-интерференции вышло на рынок только в 2018 году. Патисиран, назначаемый при наследственном транстиретиновом амилоидозе и схожих полинейропатиях, ознаменовал собой новую эпоху в фармакологии и медицине. По состоянию на август 2026 года, одобрены к использованию всего шесть подобных препаратов, однако сотни других находятся в стадии клинических и доклинических испытаний. Точечное безопасное отключение генов даёт принципиально новые подходы к лечению онкологических, сердечно-сосудистых, метаболических и широкого спектра инфекционных заболеваний.
Автор текста Иван Стефанов
Изображение: Magnific
