Вписать в регистр. Наследственные болезни имеют этническую специфику

Наличие на планете различных национальностей обеспечивает не только культурное разнообразие, но и широту спектра наследственных заболеваний. Красивое слово «анамнез» (в переводе с греческого — «воспоминание») у онкологических больных может скрывать непривлекательный список различных форм рака, зафиксированных у бабушек, дедушек, родителей и других ближайших родственников, — установлено, что во многих ситуациях риск злокачественного новообразования может передаваться по наследству. Так, по самым скромным оценкам, 1-2% жителей нашей планеты унаследовали доминантный патогенный аллель, который многократно, иногда до фатальных величин, увеличивает индивидуальную вероятность возникновения того или иного онкологического заболевания.

Сейчас наиболее изу­ченными генами, связанными с этими семейными видами рака, считаются BRCA 1 и BRCA 2: на их долю приходятся примерно 5-8% случаев рака молочной железы и 15-20% злокачественных новообразований яичника. Значительный вклад в исследования внесли российские генетики: коллектив ученых из санкт-петербургского НИИ онкологии (сегодня — «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Петрова») под руководством Евгения Имянитова открыл в 2012 году новый ген наследственного рака молочной железы — BLM. Но, к сожалению, до сих пор большинство практикующих медиков и даже организаторов здравоохранения не принимает во внимание тот факт, что спектр наследственных заболеваний в значительной степени определяется национальными факторами.

Помочь изменить и подходы к лечению, и, если смотреть более фундаментально, методологию исследований и диагностики в случае вышеупомянутых наследственных раков поможет реализация масштабного проекта Российского научного фонда «Наследственный рак молочной железы и яичника: 1) спектр вовлеченных генов и мутаций у различных народов России; 2) новые аспекты молекулярного патогенеза».

— Каждая нация и даже каждая этническая группа имеют собственный пул очень успешных прародителей, потомство которых не растворилось в окружающих народностях, а сохранило специфические черты предков, — рассказывает руководитель проекта, заведующий отделом биологии опухолевого роста НМИЦ им. Н.Н.Петрова член-корреспондент РАН Евгений Имянитов. — В итоге получилось, что каждый из нас достаточно случайным образом стал и носителем каких-то генетических мутаций. Они могут никак не проявляться: большая часть заболеваний, известных медицинской генетике, — рецессивная. Соответственно, папа и мама — бессимп­томные носители мутаций, а заболевание возникает лишь тогда, когда ребенок наследует оба варианта патогенных аллелей. Национальный, если можно так выразиться, спектр заболеваний зависит от того, какие конкретно мутации имели прародители нации. Иногда мутации эти могут играть и положительную роль. Скажем, у народов Средиземноморья наследственная мутация, ведущая к возникновению серповидно-клеточной анемии, одновременно защищает организм от малярии. Таким образом, в этом районе земного шара даже шла селекция в сторону подобных мутаций, поскольку этот вариант гена обеспечивает какую-то устойчивость к неблагоприятным условиям. Но так или иначе у каждой национальной группы — свой спектр генетических заболеваний. «Универсальных» генетических болезней, которыми страдали бы все жители земного шара, на самом деле очень мало.

Славянская специфика

Медицинская генетика как наука родилась в Соединенных Штатах Америки, причем в наиболее благополучных городах, где расположены ведущие университеты. Неудивительно, что объектом для изучения стали жители этих городов — потомки представителей Западной Европы, эмигрировавшие в Америку пару столетий назад.

— Когда мы открываем учебник медицинской генетики, мы видим перечень заболеваний, характерных для немцев, англичан, французов, — именно переселенцы из этих стран были основателями США. И, наоборот, целый ряд болезней в учебнике отсутствует, поскольку представители этих национальностей ими не страдали, — поясняет профессор Имянитов. — Но если мы собираемся медицинскую генетику использовать как практическую науку, то нельзя просто взять сведения из учебника и применять их в разных странах и регионах без какой-либо валидации и адаптации. С другой стороны, если вести речь о фундаментальных исследованиях, то шанс открыть что-то новое появляется как раз при исследовании представителей «новых» этнических групп, в т. ч. народностей, населяющих Россию, — в Западной Европе все слишком хорошо изу­чено. Приведу пример еще одной нашей работы, которая тоже бы не состоялась без поддержки Российского научного фонда. Например, в случае нового гена наследственного рака молочной железы — BLM, если мутация унаследована лишь от одного из родителей, то человек до определенного момента практически здоров, хотя у него может быть повышен риск онкологических заболеваний. Но когда обе копии — материнская и отцовская — повреждены, то ребенок заболевает синдромом Блума. По нашим предварительным подсчетам, в России должно быть несколько десятков или сотен таких больных. Но когда мы запросили генетические центры страны, пациентов с этим диагнозом не нашлось. Парадокс: мутация в популяции есть, а больных нет. Разгадка пришла неожиданно: в 2015 году РНФ объявил тематический конкурс по инфекционным заболеваниям. Дальновидность этого шага мы в полной мере смогли оценить в разгар пандемии коронавирусной инфекции. А тогда мы решили, что можем быть полезны государству, если изучим вопрос, почему одни люди предрасположены к инфекциям, а другие — нет. Есть, например, тяжелая патология — унаследованный иммунодефицит. Мы решили изучить механизм генетической предрасположенности к инфекциям. Инициатором и организатором проекта стал медицинский генетик Евгений Суспицын, работающий на базе Санкт-Петербургского педиатрического медицинского университета. Мы взяли все гены иммунодефицита и протестировали пациентов с клиническим подозрением на такой диагноз. В результате тестирования у одного мальчика нашли синдром Блума. Пациента консультировали наши же генетики, причем участвовавшие в открытии гена BLM, но этот диагноз не поставили. Почему? У мальчика отсутствовал ключевой симптом заболевания — эритема (ограниченное интенсивное покраснение кожи из-за расширения сосудов) на лице. Потом коллеги из Чехии подтвердили наши данные: у славян синдром Блума имеет полный набор признаков: иммунодефицит, предрасположенность к раку и другие, кроме уже упомянутой эритемы. С точки зрения фундаментальной науки — важнейший факт. Возможно, занявшись его изучением, мы поймем, почему разные мутации в гене BLM приводят к различным проявлениям заболевания. Я бы от души поддержал реализацию такого проекта. Это наш собственный пример этноспецифических мутаций.

Как помочь онкологу

Столь масштабный проект по изучению наследственного рака молочной железы и яичника имеет не только научную, но и практическую значимость. Носительниц мутаций в генах наследственного рака надо своевременно ставить на учет, выполнять раннюю диагностику, а также профилактику возникновения злокачественных новообразований. Однако даже в патогенезе опухолей, связанных с, казалось бы, хорошо изученными генами BRCA 1 и BRCA 2, есть загадки. Гены эти обнаружены еще в середине 1990-х годов, выявление и лечение вызванных ими раков давно стали приоритетом российской и зарубежной онкологии. Разработаны схемы лечения, включающие специальные препараты для химиотерапии. Но клинические наблюдения показывают, что картина неоднозначна, следовательно, перед применением таких препаратов нужно делать дополнительные тесты.

— Наш центр занимается не только фундаментальными исследованиями, но и внедрением их результатов в медицинскую практику, — продолжает Евгений Наумович. — В коллективе работают кроме генетиков маммологи и гинекологи, которые лечат подобных пациенток по особым правилам. Причем важно подчеркнуть, что лечение бесплатное — все расходы берет на себя государство. Так мы делаем высокотехнологичную медицину доступной. С гордостью могу сказать, что наши исследования крайне важны не только для россиян, но и для всех жителей земного шара. Наша цель — разработать подходы к тому, как делать этноспецифические регистры заболеваний, по каким принципам обследовать пациентов. Фактически мы создаем методологию для подобной работы в глобальном масштабе. Так что значимость поддержки РНФ в данном случае трудно переоценить. Помимо создания этноспецифических регистров генетических заболеваний, в том числе наследственных раков, изучение не описанных в учебниках популяций позволяет идентифицировать ранее неизвестные генетические патологии, а также выявить «новые» гены для уже известных наследственных синдромов. Сначала мы планируем идентифицировать этноспецифические гены и мутации, являющиеся причиной возникновения наследственных раков молочной железы и яичника у неславянских народов России: якутов, чеченцев, ингушей, аварцев, адыгов и других.

Хотя я считаю, что в нашем коллективе работают выдающиеся молодые ученые, у многих по 40-50 публикаций в международных журналах первого квартиля, силами нашего исследовательского центра здесь явно не обойтись. Еще до подачи заявки на грант я объездил все вышеупомянутые национальные регионы, и мы договорились о сотрудничестве с коллегами из местных онкологических учреждений. Будем привлекать к работе молодых кандидатов наук. И это еще один плюс проекта — вовлечь в эффективные исследования мирового уровня специалистов из республик, возможно, стоявших чуть в стороне от большой науки. Надо сказать, именно работа по проектам РНФ заставила меня изменить достаточно консервативные подходы к формированию исследовательской команды. Я всегда настаивал, что попасть ко мне в отдел можно только со студенческой скамьи, — студенты работают у нас со второго-треть­его курса. Однако (в том числе и по требованиям проектов РНФ) мне пришлось привлекать к исследованиям молодых постдоков из других учреждений, других научных школ. И у нас стали появляться молодые кандидаты наук с иными компетенциями, что благотворно сказалось на работе. Сейчас у нас действительно междисциплинарный коллектив: медики, биологи, медицинские физики, биоинформатики. Кто-то лучше умеет анализировать данные, кто-то — координировать эксперименты. Главное, чтобы был дух командной работы. Я, кстати, всегда с интересом слушаю выступления тренеров футбольных и хоккейных команд, понимаю, когда они отказываются выделять отдельных игроков. Словом, у нас сформирован очень эффективный коллектив, в котором работают выдающиеся ученые, никоим образом не хвастаюсь — это подкреплено объективными показателями. Как в любом научном коллективе, мои сотрудники очень заинтересованы в том, что они делают. Надеюсь, благодаря проекту наша команда прирастет специалистами со всей России.

Создавая инфраструктуру

Есть в проекте еще одна, возможно, не менее важная, сторона. Сегодня генетические исследования стоят очень дорого: оте­чественная приборная и реагентная база так и не появилась, за импортные секвенаторы нового поколения приходится платить сотни тысяч долларов. Тем приятнее российским генетикам будет прочитать о том, что в ходе сотрудничества с индустриальным партнером научно-производственной фирмой «Синтол» планируется апробировать отечественный прибор для секвенирования нового поколения (NGS) и комплекты реагентов для него.

— Эта инновационная компания достигла определенных успехов: создан прибор для обычного секвенирования, — поясняет Евгений Наумович. — Приятно говорить, что, в том числе и учитывая наше мнение, они занялись разработкой и производством оборудования для секвенирования нового поколения (NGS) и уже готов прототип. Избавляться от импортозависимости в нашей отрасли просто необходимо — речь идет о здоровье нации. Мы с индустриальным партнером прекрасно понимаем, чем можем быть полезны друг другу. С одной стороны, прототип прибора нуждается в апробации и адаптации, и здесь мы поможем. С другой стороны, чем быстрее будут доступны российский прибор и реагенты, тем проще нам будет проводить генетические исследования с финансовой точки зрения.

Размах проекта впечатляет. И хочется верить, что санкт-петербургским ученым удастся разработать методологию, как эффективно выявлять генетические мутации в новой этнической группе, диагностировать, лечить, а возможно, и предотвращать появление наследственных онкологических заболеваний в российских регионах.

Ольга Колесова