Будущее ядерной медицины базируется на академическом сотрудничестве.
Мировой рынок противораковых радиофармпрепаратов постоянно растет. Приятно сознавать, что в этой области Россия сохраняет технологический суверенитет, а в некоторых направлениях уверенно становится лидером, как было отмечено на заседании Научного совета РАН «Науки о жизни», посвященном мировым трендам в борьбе со злокачественными новообразованиями.
Среди трендов ядерной медицины лидирует тераностика (диагностика+терапия), когда одновременно разрабатываются «тераностические пары» - препараты для диагностики и лечения онкологических заболеваний. Так, в томском научно-исследовательском центре «Онкотераностика» за последние годы создано 22 радиофармпрепарата к десяти молекулярным мишеням, в стадии клинических испытаний из них находятся 14. Получено 44 патента Российской Федерации. Такие успехи были бы невозможны без тесного сотрудничества профильных отделений РАН и поддержки университетов, находящихся под ее научно-методическим руководством.
На вопросы «Поиска» отвечает заместитель директора по научной и инновационной работе НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра член-корреспондент РАН Владимир Чернов.
– Владимир Иванович, серьезный коммерческий успех демонстрирует сегодня препарат для тераностики рака предстательной железы ПСМА-617 компании NOVARTIS. Насколько я знаю, на первую фазу клинических испытаний вышел его томский аналог. Расскажите, пожалуйста, об этой и других ваших новейших разработках.
– Развитие онкотераностики основано на уже выявленных молекулярных мишенях, которые характерны для тех или иных заболеваний. В частности, тераностика очень активно используется для лечения так называемого кастрат-резистентного рака предстательной железы, метастатического, то есть когда уже исчерпаны возможности других методов терапии (препарат «Плювикто»). Второе перспективное направление - лечение метастатического нейроэндокринного рака, в арсенале компании NOVARTIS за это отвечает препарат «Лютатера». Мы создали два аналогичных препарата - меченный технецием ПСМА и меченный технецием октреотид.
Почему используется технеций? Это вообще рабочая лошадка ядерной медицины. Позитронно-эмиссионная томография, конечно, прекрасный метод исследования, но, к сожалению, очень дорогой. Далеко не в каждом регионе есть в наличии ПЭТ-сканеры. А однофотонные эмиссионные компьютерные томографы стоят во всех онкологических диспансерах. Получают технеций из мобильных генераторов, которые рассылают по всем медицинским учреждениям, где есть радиоизотопные подразделения.
Поэтому акцент в исследованиях мы сделали на технеции. И получили регистрационные удостоверения для двух основных тераностических пар, которые используются для этих целей в мире. Несколько лет назад мы создали новую молекулу - ПСМА BQ. Научились метить ее как технецием, так и лютецием и сегодня проводим клинические испытания двух препаратов. Сравнили с зарубежными аналогами, поняли, как улучшить наш вариант, чтобы запустить в клиническую практику не просто аналог, а более качественный препарат.
Одновременно ведем исследования абсолютно оригинальных препаратов, связанных с экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста (HER2/neu). Здесь помогает плодотворное сотрудничество с Отделением биологических наук РАН, конкретно - с Государственным научным центром РФ «Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН» и выдающимся российским ученым - академиком Сергеем Деевым, который в своей лаборатории синтезирует новые каркасные белки - скаффолды, чтобы осуществить таргетную доставку наших радиофармпрепаратов.
За три десятка лет американское агентство FDA (Food and Drug Agency) зарегистрировало всего несколько таргетных препаратов для радионуклидной терапии, в первых из них использовались моноклональные антитела, которые блокируют специфические рецепторы, экспрессируемые опухолевыми клетками. Но для диагностики такие антитела не подходят: они очень медленно накапливаются в опухоли. Чтобы уйти от излишней лучевой нагрузки на организм, синтезируют каркасные белки с такой же последовательностью аминокислот, которые обеспечивают прочную связь с рецепторами раковых клеток, но при этом быстро накапливаются в опухоли, быстро покидают кровеносное русло и не вызывают иммунного ответа.
Скаффолды абсолютно безопасны и, что очень важно для ядерной медицины, не теряют свойства под воздействием экстремальной температуры. В настоящее время мы их используем в клинической практике: в первой и второй фазах клинических испытаний участвовало свыше 100 пациентов. Выяснилось, что хорошо видны и первичные опухоли, и лимфогенные метастазы, и удаленные метастазы. Благодаря нашим исследованиям, некоторым пациентам поменяли стадию болезни и, соответственно, тактику лечения. Так что разработанные в академическом институте уникальные белки уже приносят реальную пользу людям.
– А есть ли успехи в создании препаратов для терапии?
– Мы создаем препараты на основе скаффолдов. Надо учитывать малый размер молекулы: если молекула меньше 40 килодальтон, она проникает через почечный фильтр, накапливается в почках, и они получают большую лучевую нагрузку во время терапии. Сейчас мы работаем над препаратом на основе лютеция. В небольшую адресную молекулу препарата мы внедрили последовательность ABD, «подсмотренную» у стафилококка - с ее помощью стафилококк прикрепляет альбумин организма-хозяина к своей клеточной мембране. Препарат, попадая в организм, цепляет на себя альбумин, становится массой в 80 килодальтон, не проваливается сквозь клубочковый фильтр в почках и избирательно накапливается в опухолевой ткани.
Опыты на мышах показали очень высокую эффективность такого подхода. Сейчас мы подали заявку на грант «Росатома» на создание РФП, который будет, не побоюсь громких слов, уникальным для мировой ядерной медицины.
Другой недавно начатый проект тоже подразумевает междисциплинарное сотрудничество. Речь идет о создании тераностической пары для очень широкого спектра опухолей. Дело в том, что в структуре опухоли преобладают не опухолевые клетки, а клетки стромы, значительная часть которой состоит из фибробластов. В настоящее время мы работаем над созданием РФП, обладающих высоким сродством к опухолевым фибробластам. И уже получен меченный технецием FAPI, начата первая фаза клинических испытаний. Препарат демонстрирует очень хорошие диагностические результаты - видим метастазы, незаметные с помощью традиционных лучевых методик.
С терапией сложнее: классические ингибиторы FAP, к сожалению, недостаточно эффективны. Мы пошли другим путем: создаем терапевтический препарат на основе nanobody-антител, которые вырабатываются у верблюдов, лам и альпак. Опять же на помощь пришло академическое сотрудничество: на базе лаборатории академика Деева иммунизировали альпак и получили целый ряд молекул, которые исследуем с целью определить потенциальных кандидатов для использования в радионуклидной терапии почти всех (!) опухолей. Если наши надежды оправдаются, а есть основания так полагать, то получим уникальный инструмент для терапии неизлечимых опухолей.
– Насколько я знаю, посыл созданию центра «Онкотераностика» дало тесное сотрудничество с университетами…
– Началось с совместных работ с одним из ведущих радиохимиков мира, таких специалистов, действительно, можно пересчитать по пальцам одной руки, - профессором Уппсальского университета Владимиром Максимилиановичем Толмачевым и его супругой, профессором Анной Марковной Орловой. На средства мегагранта, который в свое время получил Томский политехнический университет, был создан центр «Онкотераностика», и его до сих пор возглавляет профессор Толмачев. Благодаря сотрудничеству с этим центром, меченный технецием FAPI прошел путь от разработки до клинических исследований менее чем за год. Для медицины это невероятная скорость.
В Томске вообще сложилась уникальная ситуация: в университетах есть необходимое оборудование - циклотрон, учебно-исследовательский ядерный реактор. Уже закуплены и запущены все приборы. Осталось получить разрешительные документы на производство лютеция-177, самого востребованного сегодня в мире препарата для онкотераностики. Уже можно производить наборы для самых разных РФП - в частности, Сентискана, разработанного нами препарата, который сегодня используется в большинстве учреждений РФ онкологического профиля для визуализации сторожевых лимфоузлов.
Сейчас проводим клинические исследования меченой глюкозы для визуализации опухолей головного мозга и их рецидивов. Это недорогой аналог РФП для ПЭТ, который применяется на стандартном оборудовании и дает идентичную информацию. Такие исследования можно проводить раз в два-три месяца и своевременно выявлять рецидивы. Все эти препараты производятся на базе ядерного реактора ТПУ. Там работает удивительный молодой коллектив, который умеет делать и меченные иттрием микросферы для терапии опухолей печени, и так называемые сиды (seed - зерно), меченные йодом-125, препараты для низкодозной брахитерапии рака предстательной железы.
Кстати, этот вид рака таит в себе много загадок. Когда мы начали работать с молекулой ПСМА, которая гиперэкспрессируется при кастрат-резистентном раке, то столкнулись с тем, что часто не видим первичную опухоль. Эти рецепторы развиваются уже при наличии метастазов. А на ранних стадиях гиперэкспрессируются GRPR-рецепторы. Благодаря сотрудничеству с профессором Орловой, была создана молекула, которая цепляется к GRPR-рецептору, и молекула, которая идет на ПСМА-рецепторы. На сегодня завершены доклинические исследования этого препарата. В эксперименте получены очень хорошие результаты. Надеюсь, в этом году проведем первую фазу клинических испытаний.
– Владимир Иванович, какие возможности в этих исследованиях дает Российская академия наук, перед Общим собранием которой мы беседуем?
– Благодаря тесному взаимодействию тематических отделений РАН хорошо развиваются междисциплинарные работы. Биологи и биохимики получают шанс очень быстро довести свои разработки до клинического использования. Не будь академии, не будь нашего объединения, все осталось бы на бумаге. Я много общаюсь с зарубежными коллегами, и не секрет, что часто ученые работают ради хорошей публикации, даже не мечтая о том, что созданная ими молекула когда-нибудь будет приносить пользу в медицине.
А благодаря нашему тесному взаимодействию, те исследования, которые выполняются, например, в Институте биоорганической химии РАН, напрямую идут в клинику. Мы видим тех пациентов, которым эти соединения реально продлевают жизнь. А чтобы наши наработки побыстрее входили в стандартную клиническую практику, мы обобщили накопленный опыт и издали в 2026 году национальное руководство «Ядерная медицина» в трех томах.
Беседовала Ольга Колесова
Обложка: фото предоставил В.Чернов
