Под действием света

Новый подход к разрушению опухолевых клеток рождается в рамках мегагранта РНФ.

Кислород - удивительная молекула. С одной стороны, тот самый кислород, которым мы дышим, является дирадикалом: он содержит два неспаренных электрона и тем самым нарушает привычное «правило октета», лежащее в основе классической химии. С другой стороны, он удивительно стабилен для дирадикала.

Однако под действием света кислород способен превращаться в высокоактивные формы, так называемые активные формы кислорода, которые могут повреждать биологические структуры. Именно это свойство делает их мощным инструментом для уничтожения опухолевых и предраковых клеток, а также бактерий. Возникает ключевой вопрос: как запускать и контролировать это превращение?

Попытки «лечить светом» предпринимались еще в начале XX века. В 1900 году Оскар Рааб обнаружил, что сочетание красителя акридинового оранжевого и света приводит к гибели клеток инфузории, - так был открыт фотодинамический эффект. Уже в 1903 году фон Таппайнер и Йезионек применили свет и краситель эозин для лечения кожных заболеваний, включая рак кожи.

А в 1904 году Таппайнер ввел сам термин «фотодинамика». Позднее, во второй половине XX века, Томас Догерти продемонстрировал эффективность фотодинамической терапии на опухолевых моделях, а в 1993 году первый препарат для такой терапии - Photofrin - получил официальное одобрение в Канаде.

Тем не менее, несмотря на более чем столетнюю историю, фотодинамическая терапия не лишена серьезных ограничений. Главная проблема - селективность: молекулы препарата распределяются по всему организму, повреждая не только опухоль, но и здоровые ткани, что приводит, в частности, к длительной повышенной чувствительности пациентов к свету.

В XXI веке появилось новое направление - фотофармакология. Ее основная идея - точечное воздействие на источник болезни с помощью препаратов, активностью которых можно управлять светом. В этой области значительный вклад внесли, в частности, Дирк Траунер, разработавший подходы к управлению биологическими мишенями с помощью фотопереключателей, и Бен Феринга, лауреат Нобелевской премии 2016 года, применивший принципы молекулярных машин для создания «светоуправляемых» лекарств.

В отличие от фотодинамической терапии, где ключевую роль играют активные формы кислорода, фотофармакология основана на изменении самой молекулы препарата. Под действием света она меняет свою геометрию и свойства, представляя собой «молекулярный трансформер», который активируется только в нужном месте, например, в активном центре фермента. По сути, это оптическое управление действием лекарств.

Однако до сих пор никто не предпринимал попыток объединить принципы фотодинамической терапии и фотофармакологии в одной системе. Эта задача легла в основу проекта «Динамическая фотоактивация редокс-систем - новый подход к созданию эффективных онкопрепаратов и антимикробных средств», который стартовал в 2025 году в ФИЦ «Казанский научный центр Российской академии наук» в рамках программы мегагрантов Российского научного фонда (https://rscf.ru/project/25-73-31002/).

– В фотодинамической терапии молекулы выступают как катализаторы, генерируя активные формы кислорода, разрушающие клеточные структуры. В фотофармакологии, напротив, свет изменяет саму молекулу препарата, и именно это изменение включает ее биологическую активность. Наш проект впервые системно объединяет эти два механизма в одной молекуле, - говорит руководитель проекта профессор Игорь АЛАБУГИН.

Запрограммированный каскад

– Мы создаем гибридные структуры, где один фрагмент генерирует активные формы кислорода, а второй активируется этими же формами и превращается в действенное лекарство. Таким образом, мы переходим от «однокомпонентного удара» к запрограммированному каскаду реакций внутри одной молекулы, - поясняет Игорь Владимирович. - Более того, когда активная форма препарата достигает своей биологической мишени - ДНК или патологического белка - она связывается с ней и фактически выполняет роль якоря, удерживая всю молекулярную систему в непосредственной близости от мишени. И фотодинамический фрагмент продолжает генерировать активные формы кислорода в заданной точке.

Это обеспечивает дополнительный уровень пространственного контроля, мы фактически концентрируем повреждение именно там, где необходимо. В сочетании с современными системами адресной доставки это позволяет еще более точно управлять локализацией и эффективностью терапевтического воздействия. Получаем сразу несколько принципиальных преимуществ: возникает синергетический эффект и резко возрастает эффективность, снижается вероятность развития устойчивости опухоли, появляется возможность контролировать активацию во времени и пространстве.

Дополнительно мы решаем задачу адресной доставки, используем молекулярные «векторы» и наноконтейнеры.

Главным результатом проекта должно стать не просто получение отдельных соединений, а универсальная платформа для разработки нового поколения селективных и малотоксичных фототерапевтических препаратов. Если сформулировать максимально просто, мы создаем «умные» лекарства, которые включаются светом прямо в опухоли и действуют сразу двумя механизмами.
Но к идее реализации прорывного совместного проекта с Казанским научным центром химик И.Алабугин шел достаточно долго.

Под руководством классиков

– Я занимаюсь механизмами химических реакций и разработкой новых принципов управления реакционной способностью молекул. Родился в Сибири, в Новокузнецке, и первый интерес к химии во мне пробудил школьный учитель, выпускник Новосибирского государственного университета. Уже на втором уроке он поставил единицы всему классу. И мы сразу поняли: придется учиться, - вспоминает Игорь Владимирович. - По-настоящему увлекшись химией, я поступил в Московский государственный университет, место, где можно научиться очень многому. С наставниками повезло: ими стали профессор кафедры органической химии Николай Васильевич Зык и академик тогда еще Академии наук СССР Николай Серафимович Зефиров. Николай Серафимович, помню, умел буквально в двух словах пересказать сложную для понимания статью, выделив самое интересное и доходчиво объяснив это студентам.

После университета я начал работать в Институте физиологически активных веществ РАН в Черноголовке. Кандидатскую диссертацию готовил параллельно и там, и в МГУ под руководством Валерия Кузьмича Бреля, который, кстати, до сих пор активно занимается наукой. После защиты в 1995 году появилась возможность поехать на стажировку в США, в Университет штата Висконсин, город Мэдисон, где работал один из классиков органической химии Ховард Циммерман, член Национальной академии наук США и номинант Нобелевской премии.

Именно там я начал заниматься молекулами в возбужденном состоянии. В таком состоянии молекулы, ранее неспособные к реакциям, могут превращаться в «электронные изомеры» с совершенно другими свойствами. Это направление химии называется фотохимией и изучает реакции, происходящие под воздействием света. У фотохимии есть важное преимущество: свет можно направить туда, где он нужен. Например, его можно ввести в колбу, не открывая ее, через стенки, или доставить в нужные участки организма, чтобы управлять биологическими процессами.

В США И.Алабугин задержался: в российской науке в 1990-е годы все было сложно, поэтому пришлось остаться за рубежом еще на год. Затем выиграл грин-карту в лотерею и получил возможность найти работу в американском университете. Из заснеженного Висконсина переехал во Флориду, в Таллахасси. Это типичный университетский город, где расположены три вуза с общей численностью около 70 тысяч студентов. Рос по карьерной лестнице: associate professor, full professor, получал награды, публиковал статьи в престижных журналах, но контактов с соотечественниками не прерывал.

Фото предоставлено И .Алабугиным

– После 2010 года ситуация в российской науке стала, на мой взгляд, улучшаться: ученые занялись интересными проблемами, появилось новое поколение молодых талантливых сотрудников, - считает И.Алабугин. - Я приезжал на конференции, встречался с коллегами, с 2015 года мы опубликовали более 50 совместных работ с химиками МГУ, ИОХ им. Зелинского (в особенности с группой Александра Терентьева), СПбГУ, а также с коллегами из Новосибирского Академгородка, особенно с Сергеем Василевским. На одной из конференций познакомился с учеными из Казани. В итоге в рамках программы Минобрнауки РФ в ФИЦ «Казанский научный центр РАН» открылась новая междисциплинарная лаборатория мирового уровня под моим руководством (на снимке - сотрудники лаборатории).

В лаборатории редокс-активных молекулярных систем началась разработка подходов к созданию лекарств для лечения онкологических заболеваний. Однако собрать междисциплинарную команду со всей России удалось только благодаря поддержке РНФ.

Объединяя компетенции

– В России есть очень сильные научные школы и большое количество талантливых исследователей разных поколений, - убежден Алабугин. - В этом проекте мы объединяем междисциплинарную и географически распределенную команду. С одной стороны, это опытные лидеры, например, академик РАН Олег Синяшин и ведущие ученые Казанского научного центра РАН, включая профессора Александра Бурилова, а также сильные группы в области органического синтеза, редокс-активных систем и супрамолекулярной химии. С другой стороны, в проекте активно участвуют молодые исследователи, аспиранты и студенты из Казани, Санкт-Петербурга, Иванова и других центров, что обеспечивает устойчивое развитие направления и подготовку нового поколения специалистов.

Кроме того, в команду входят сотрудники ведущих научных организаций: Института органической химии им. Н.Д.Зелинского, ИНЭОС РАН, Санкт-Петербургского государственного университета и других научных центров. Это поз­воляет объединить компетенции в синтетической химии, биологии и фармакологии.

Стоит отметить, что в Казанском научном центре уже сформирована уникальная научная экосистема. В ИОФХ им. А.Е.Арбузова сосредоточены сильные школы органической, элементорганической и редокс-химии, а также развитая база для биологических исследований. Это дает ключевое преимущество: возможность проводить полный цикл исследований в одном месте - от молекулярного дизайна и синтеза до биологических испытаний, включая in vitro и in vivo модели.

– Это принципиально важно для таких проектов. Во многих странах подобные исследования разор­ваны между разными лабораториями, что замедляет прогресс, - добавляет Игорь Владимирович. - Здесь же мы имеем интегрированную платформу, которая позволяет быстро переходить от идеи к экспериментальной проверке и дальнейшей оптимизации.

Отдельно хочу отметить широкие возможности, предоставленные программой мегагрантов РНФ. Российский научный фонд сегодня является одним из ключевых инструментов поддержки науки, поскольку сочетает три важнейших качества.

Во-первых, масштаб. Фонд позволяет финансировать крупные междисциплинарные проекты, которые невозможно реа­лизовать в рамках обычных грантов.

Во-вторых, гибкость. Есть возможность формировать сильные команды, включая международных участников.

В-третьих, ориентация на результат. Механизмы софинансирования позволяют связать фундаментальные исследования с практическими задачами и индустрией. В результате РНФ создает условия не просто для проведения исследований, а для реализации проектов мирового уровня.

Одним кликом

– В чем оригинальность нашего подхода? - резюмирует профессор Алабугин. - Мы нашли и изучили целую группу молекул с уникальными антиоксидантными свойствами. Они содержат тот же фенольный фрагмент, который присутствует, например, в компонентах красного вина. В обычных условиях этот фрагмент может прерывать радикальные процессы, защищая клетки и ткани от внешних факторов.

Однако в условиях окислительного стресса, например, в раковых клетках, такие молекулы начинают генерировать активные формы кислорода и сами превращаются в активные соединения, способные присоединяться к биологическим мишеням, к белкам или к ДНК.

Именно этот запрограммированный переход в опухолевых клетках от антиоксидантов к активным цитотоксическим соединениям лег в основу нашего проекта. Мы считаем, что эффективность этого перехода можно повысить, присое­динив такие молекулы к классическим соединениям, используемым в фотодинамической терапии. В результате получается гибрид, который активируется светом и начинает уничтожать раковые клетки.

Соединить «два в одном» нам помогает клик-химия, подход, позволяющий быстро и надежно собирать сложные молекулы из отдельных компонентов. Концепция клик-химии была отмечена Нобелевской премией по химии в 2022 году. Значимость и полезность клик-химии наглядно иллюстрирует тот факт, что престижная премия «Вызов-2025» была присуждена профессору Валерию Фокину, сыг­равшему ключевую роль в разработке ее наиболее широко используемого варианта.

Быстро собирать такие системы умеют в Санкт-Петербургском государственном университете. В Иванове синтезируют порфирины, (молекулы, способные переводить кислород в активное состояние). В Казани есть база для получения редокс-активных фенолов. Остается добиться того, чтобы даже крупные молекулы сохраняли биологическую совместимость и проникали в нужные клетки.

К счастью, в Казани есть и оборудование для синтеза, и условия для проведения биологических испытаний, и все это хорошо интегрировано. В американских университетах химикам и биологам объединить усилия значительно сложнее. С помощью мегагранта РНФ мы планируем расширить линейку оборудования для фотохимической части, поскольку в последнее десятилетие появились светоиспускающие диоды, позволяющие очень точно контролировать энергию света.

И, конечно, одна из важнейших составляющих успеха - привлечение в проект молодежи. Здесь я надеюсь на коллег из Санкт-Петербургского государственного университета и Казанского федерального университета. Мы проводим в Казани 25-29 мая междисциплинарную Всероссийскую молодежную научную школу-конференцию с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты-2026», в которой примут участие почти двести человек. Будем рады новым участникам, присоединяйтесь!

(Сайт конференции: https://iopc.ru/conference/mdbas2026/).

Наш проект в первую очередь направлен на развитие фундаментальных исследований. Среди таких разработок я бы хотел отметить концепцию электронной апконверсии. Она позволяет использовать перенос электронов как триггер для запуска каталитических циклов. Таким образом, мы не только расширяем фундаментальные знания, но и формируем новые научные подходы.
В то же время у проекта есть и практическая цель - создание молекул с направленной и контролируемой биологической активностью. Мы надеемся, что к завершению проекта сумеем выделить соединения-лидеры, которые можно будет подготовить к дальнейшему внед­рению в клиническую практику.

Ольга Колесова

Обложка: фото предоставлено И .Алабугиным