Болезнь Альцгеймера и схожие патологии нервной системы возникают из-за фатальной деформации белка тау. В нормальном состоянии этот элемент служит каркасом для нервных окончаний, фиксируя микротрубочки — тонкие нити, сохраняющие форму и работоспособность клеток. Но при развитии недуга тау меняет структуру, собираясь в ядовитые узлы. Эти скопления блокируют передачу сигналов между отделами головы, разрушая те самые цепи памяти, которые белок должен был оберегать.
Группа ученых из института Sanford Burnham Prebys выявила, что иной протеин способен уберечь серое вещество от подобного распада. Полученные сведения указывают путь к созданию лекарств, которые усилят эту естественную оборону и купируют разрушительные процессы, вызванные сбоем тау-белка.
Механизм разрушения: как тау убивает клетки
В обычном режиме белок тау рассредоточен по всей голове и периферийным нервам, где он поддерживает архитектуру нейронных сетей. Однако при Альцгеймере и прочих тауопатиях эти белки начинают скапливаться внутри клеточных структур. Формируются аномальные комки, прозванные клубками. Именно они ведут к потере памяти, сбоям в работе интеллекта и последующей смерти нейронных связей.
Научная группа решила проверить защитную функцию рецептора сортировки белков под аббревиатурой SORLA.
«Последние полтора-два десятка лет наши труды и работы коллег доказывали, что SORLA умеет подавлять генерацию бета-амилоида — вторую главную метку болезни Альцгеймера, — пояснил Тимоти Хуанг, доцент Центра неврологии Sanford Burnham Prebys. — При этом оставалось неясным, влияет ли данный рецептор на тау-клубки, представляющие иную грань этой хвори».
Опыты на лабораторных грызунах
Для проверки гипотезы биологи скрестили мышей с избытком человеческого белка SORLA с особями, у которых генетически заложено развитие узлов тау, атрофия тканей и провал памяти. Такая гибридная модель дала шанс увидеть, сдержит ли дополнительная порция защитного белка накопление токсинов и разрушение тканей.
Итоги подтвердили догадку: высокий уровень SORLA ставит палки в колеса многим этапам сборки и гибели нейронов. Рецептор мешал избыточному прикреплению фосфатных групп к белку тау (процесс гиперфосфорилирования). Кроме того, он не давал деформированным молекулам работать как «семена», притягивающие здоровые аналоги для создания крупных бляшек.
Защита работала шире простого контроля одного белка. У модифицированных особей синапсы — места контакта клеток — оставались целыми. Также у них лучше сохранялась синаптическая пластичность, то есть умение мозга менять силу контактов ради обучения.
«Когда вы наращиваете объем SORLA, удается приглушить побочные эффекты таупатии, — отметила Хуэйцзе Хуан, ведущий автор труда из лаборатории Хуанга. — Мы увидели меньшую усушку мозговой ткани и редкое появление клубков, что стало крайне приятным открытием».
Последствия дефицита защиты
У ряда людей встречаются мутации гена Sorl1, который отвечает за сборку SORLA. Чтобы сравнить пользу избытка с вредом нехватки, ученые изучили мышей, у которых ген Sorl1 полностью отключили.
Ситуация развернулась на 180 градусов.
«Эффект оказался зеркальным, когда мы лишили животных возможности синтезировать SORLA, — сообщил старший автор работы Тим Хуанг. — Отсутствие этого стража лишь усилило пагубные сдвиги, типичные для болезней накопления тау».
Диалог нейронов и вспомогательных клеток
Чтобы понять истоки такой разницы, команда применила сложные методы считывания генетического кода отдельных клеток и пространственного картирования. Это помогло замерить активность генов и положение белков в срезах тканей.
Выяснилось, что рост уровня SORLA пресекает деструктивные перемены в сборке протеинов на стыках нейронов. Он также гасил ряд иных биологических цепочек, ведущих к прогрессу тауопатии. Более того, высокие значения SORLA снижали патологические маркеры активности генов в глиальных клетках. Эти элементы среды отвечают за питание нейронов, чистоту межклеточного пространства и реакцию на раны.
«Одним из ярких моментов, от которых можно оттолкнуться далее, стала активация рецепторов плексина-B при нехватке SORLA», — добавила Хуэйцзе Хуан.
Тим Хуанг уточнил, что уже существуют специфические препараты, способные влиять на этот класс рецепторов. Их планируют применить против деменции. Одним из вероятных путей станет перепрофилирование этих медикаментов для борьбы с перевозбуждением глиальных элементов. Есть надежда, что это поможет обратить вспять внешние признаки таупатий.
Итоги работы опубликованы в Science Advances
Изображение: разработано Мagnific.
