Современная антиретровирусная терапия делает почти невозможное: вирус в крови падает до неопределяемого уровня, и человек с ВИЧ может жить обычной жизнью. Но есть проблема, которую лекарства пока не решают. Вирус умеет «засыпать» внутри некоторых иммунных клеток и в мозге, оставаясь невидимым для препаратов и иммунной системы. Эти скрытые убежища называют резервуарами, и именно из-за них ВИЧ до сих пор считается неизлечимым: стоит прекратить лечение — и вирус возвращается.
Теперь исследователи из Университета Северной Каролины обнаружили механизм, который удерживает вирус в спящем состоянии. И, что важно, этот механизм можно разрушить.
Три белка, которые держат вирус в узде
Ученые выяснили, что три человеческих белка работают в связке, поддерживая латентную форму ВИЧ. Первый — ENL. Вопреки прежним представлениям, он действует не как активатор транскрипции, а как ее подавитель: ENL помогает вирусу молчать, а не проявляться . Второй — USP7, фермент, который стабилизирует третий белок, BRD4, удаляя с него метки, обрекающие на разрушение. Вместе эта триада создает среду, в которой вирусная ДНК остается неактивной.
Когда исследователи нарушали работу ENL или USP7 с помощью химических инструментов, латентный ВИЧ пробуждался. Это происходило не только в клеточных линиях, но и в реальных образцах: в покоящихся CD4+ Т-клетках и в микроглии — иммунных клетках мозга, выделенных у людей, живущих с ВИЧ и получающих терапию . Микроглия важна особенно: она является одним из главных резервуаров вируса в центральной нервной системе, и добраться до нее большинству лекарств крайне сложно .
Почему это имеет значение
Стратегия, которую предлагают ученые, называется «обращением латентности». Идея в том, чтобы разбудить спящий вирус, заставить его проявиться, а затем уничтожить вместе с клеткой-носителем. Проблема в том, что до сих пор не было надежной мишени, воздействие на которую не вредило бы здоровым клеткам.
ENL и USP7 выглядят перспективно именно потому, что они являются человеческими белками, а не вирусными. Это значит, что лекарства, нацеленные на них, не будут мутировать вместе с вирусом. Более того, USP7 уже привлекает внимание онкологов: этот фермент стабилизирует не только BRD4, но и другие белки, способствующие росту опухолей. Исследователи отмечают, что разрушение USP7 приводит к деградации BRD4, который играет ключевую роль в нескольких видах рака . Таким образом, одна мишень может оказаться полезной сразу в двух областях медицины.
Что дальше
Пока работа выполнена на клеточных моделях и образцах пациентов, но не на животных и тем более не на людях. Следующий шаг — проверить, насколько безопасно и эффективно воздействовать на ENL или USP7 в живом организме, и понять, как этот механизм работает в разных типах клеток, особенно в мозге. Если испытания пройдут успешно, появится принципиально новый подход к лечению ВИЧ: не просто подавление вируса, а попытка добраться до его последнего убежища.
Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.
Изображение: разработано Мagnific.
