Ученые МФТИ сравнили структуры дигидрокси- и цистеинил-лейкотриеновых
рецепторов. Они играют важную роль в воспалительных процессах в организме
человека, включая астму, аллергический ринит, крапивницу и некоторые виды рака.
Несмотря на структурное сходство лейкотриенов, эти два типа жирных молекул
осуществляют свои функции, взаимодействуя с двумя различными семействами
рецепторов, работающих в клеточной мембране. Исследование открывает путь к
новым терапевтическим стратегиям избирательного воздействия на отдельные
рецепторы. Работа опубликована в Journal of Biological Chemistry. Исследование
выполнено при поддержке Российского научного фонда (проект 22-74-10036).
Лейкотриены — это семейство биоактивных липидов. В ходе своей работы в нашем
организме они связываются с белками, работающими на клеточной мембране
(рецепторами, сопряженными с G-белками, — GPCR). После связывания лейкотриены
активируют такой рецептор, изменяя его пространственную конфигурацию, что
приводит к вызыванию соответствующего биохимического и физиологического ответа
организма. То есть они действуют как эндогенные агонисты для двух различных видов
GPCR — дигидрокси-лейкотриеновых рецепторов (BLTR), BLT1R и BLT2R, и
цистеинил-лейкотриеновых рецепторов (CysLTR), CysLT1R и CysLT2R.
В основе исследования сотрудников лаборатории структурной биологии рецепторов,
сопряженных с G-белком, МФТИ лежит структурная биология. С помощью различных
биофизических методов (рентгеновской кристаллографии или криоэлектронной
микроскопии) они изучают, как расположены атомы сложных молекул в пространстве.
Это позволяет наиболее точно определить участки любого потенциального
взаимодействия, в том числе с лекарственными веществами.
Фото. Александра Лугинина, старший научный сотрудник, за работой в
лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
©Пресс-служба МФТИ
«Ранее нашей группой были получены структуры CysLT1R и CysLT2R рецепторов, а
группами из США и Японии — структуры BLT1 рецептора, и мы в нашей работе
решили их сравнить и проанализировать. Нам удалось выявить ряд интересных
особенностей. Несмотря на схожесть активирующих их молекул, у самих
лейкотриеновых рецепторов имеется ряд принципиальных различий, что мы
наглядно показали в нашем исследовании. Мы сравнили участки связывания
лигандов, механизм активации, а также проанализировали способ взаимодействия
рецепторов с G-белком и обнаружили некоторые контакты, которые не были
указаны в исходных структурных работах. Это имеет не только
фундаментальное, но и прикладное значение и может способствовать разработке
более эффективных и точно нацеленных лекарств», — рассказала об исследовании
Александра Лугинина, старший научный сотрудник лаборатории структурной
биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
Ученые и фармкомпании ищут специфичные блокаторы рецепторов, вызывающих
воспалительные процессы в организме. До сих пор не существует одобренных
препаратов, нацеленных непосредственно на изучаемые в исследовании рецепторы:
CysLT2R и BLT1R. Данные рентгеновской кристаллографии и криоэлектронной
микроскопии проливают свет на их пространственную конфигурацию, различия в
«функциональных мотивах» (ключевых аминокислотах, участвующих в активации
рецепторов) и детали карманов, где связываются молекулы-активаторы или
блокаторы белков. В совокупности эти данные показывают особенности молекулярной
архитектуры исследуемого рецептора.
«Точная картина позволяет нам найти лиганд-связывающий карман — участок, где
присоединяются молекулы, которые активируют или инактивируют наш белок.
Благодаря этому мы можем смоделировать лекарственные вещества, которые
будут избирательно действовать на рецептор-мишень. Условно говоря, у нас есть
определенная полость, и мы ее можем либо полностью заполнить, либо оставить
какие-то участки нетронутыми. Полное заполнение, как ключ в замке, работает
более эффективно», — подытожила Александра Лугинина.
Нет комментариев