Представляешь, как новый метод убивает раковую опухоль, — и картина получается впечатляющая. Агрессивная онкоклетка безудержно множится, захватывая все новые «территории» в организме человека. И вдруг неожиданно подвергается нападению некоего вещества (скажем о нем позже), объявляющего ей войну. В панике опухоль шлет в межклеточное пространство, от которого зависит, сигналы SOS: мол, она — жертва вторжения и соседние клетки, мобилизовав силы, все должны ополчиться против врага. Шумиха выводит из оцепенения иммунную систему человека — она, наконец, понимает, что клетка заражена, и запускает программу ее уничтожения. Конец опухоли предрешен.
Авторы уникального метода — всего приблизительно 10 человек, коллаборация трех групп ученых. Две — американские: из Онкологического центра Фокса Чейза (под руководством Сидхарта Балачандрана проводит исследования механизмов программируемой клеточной смерти) и компании InsideOutBio (возглавляемая Аланом Гербертом, занимается иммунологией рака). Третья — Международная лаборатория биоинформатики НИУ ВШЭ, заведующая — кандидат физико-математических наук Мария Попцова. Она закончила кафедру биофизики МГУ и ведет междисциплинарные исследования на стыке самых разных областей знания. Защитив кандидатскую, работала в Корнельском и Коннектикутском университетах США. Марию Сергеевну вдохновила перспектива прочитать полный текст генома человека, и поэтому едва ли не главной темой ее исследований стало определение роли вторичных структур ДНК. Они способны изменять систему действия клеток, от чего во многом зависит состояние человека, то есть возникает шанс научиться управлять этой сложнейшей программой. Это глубокое фундаментальное исследование привлекло к Марии Попцовой внимание иммунолога и специалиста в области вторичных структур ДНК Алана Герберта, пригласившего ее участвовать в проекте. Так чисто теоретическая работа Попцовой неожиданно получила практическое продолжение. Примечательно, что участники исследования никогда не встречались очно. Вся работа из-за пандемии проводилась по Zoom.
— Здоровая иммунная система способна распознавать раковые клетки, которые постоянно образуются в организме человека, и убивать их, — объясняет Мария Сергеевна суть проекта. — Но в некоторых случаях эта замечательная программа дает сбой: встречаются клетки, ухитряющиеся каким-то образом обмануть иммунный механизм. Так возникает онкозаболевание. Ученые сумели разобраться в способностях клетки к обману и создали лекарство, в результате действия которого сами клетки посылают четкий сигнал иммунной системе: опухоль вредная, ее необходимо убить. Однако так получается не всегда, поскольку препарат оказался не вполне совершенным и не от всех опухолей таким способом можно избавиться.
Наша группа сумела добиться, чтобы иммунная система всегда была в состоянии распознать нездоровые клетки и запускать в них программу самоуничтожения. Чтобы взбодрить иммунную систему, вывести из оцепенения, решили добавить в больную клетку одну из молекул кураксина (см. рисунок). Вещество и само борется с зараженной клеткой, и благоприятно воздействует на иммунную систему. Молекулу впрыскивают в кровоток — и она попадает в раковою опухоль, которая состоит из разных типов клеток: опухолевых, клеток иммунной системы и фибробластов (каркаса опухоли). Кураксин очень хорошо встраивается в геном фибробластов, однако его воспринимают как чужака и посылают сигналы SOS. Бурная реакция опухоли вызывает иммунный ответ организма — и раковая клетка в конце концов погибает.
Иммунный ответ — явление сложное. Своим студентам я объясняю его так. Клетка — это большущий город и самая важная его часть — библиотека. В ней хранится вся подробнейшая информация, как живет город и как намерен развиваться дальше… Библиотека и есть геном. Оказавшись в нем, кураксин запускает программу уничтожения клетки. В первую очередь погибают не сами клетки опухоли, а те, что ее окружают. В ответ иммунная система начинает проверять, насколько опасна общая ситуация, распознает больные клетки и объявляет им войну. Фактически кураксин переводит «стрелку» с себя на опухоль, подсказывая иммунной системе, что она должна делать. Вместе они представляют силу, с которой онкоклетка не в состоянии справиться, и гибнет. Так родился еще один перспективный метод борьбы с раком — иммунотерапия. Важно отметить, что с ее помощью можно будет лечить любые виды опухолей, вне зависимости от типа мутаций. Предполагается, что вместе с кураксином одновременно будет проводиться иммунотерапия. В работе мы показали, что комбинированная терапия имеет гораздо более сильный эффект, чем каждый способ по отдельности.
Наша зона ответственности в этом, не побоюсь громких слов, уникальном проекте, — всё, что не эксперимент. Прежде всего это огромное количество расчетов — компьютерный анализ гигантских объемов данных, относящихся к геному. Представьте издание энциклопедии примерно из 80 томов, напечатанных мелким шрифтом, а наша цель — указать, в каком томе, на какой странице, в каком месте находится необходимая коллегам подробная и четкая информация об определенном участке генома. Но это лишь одна часть нашей работы. Другая — с помощью искусственного интеллекта предсказать, где надо искать нужные нам участки генома со вторичными структурами ДНК, в частности Z-ДНК, которая запускает программу клеточной смерти. Это необходимо для понимания и выработки механизма создаваемой нами технологии. Определить, например, какой метод гибели клетки самый надежный. В лаборатории Сидхарта провели эксперименты по обнаружению всех участков Z-ДНК в ответ на действие кураксина. Мы сопоставили эти участки с другими элементами генома и нашли, что их особенно много около активных мобильных элементов. Обучили систему искусственного интеллекта на этих данных и открыли другие участки в геноме, которые могут запускать программу самоуничтожения. Координаты отправили экспериментаторам, они их проверили и подтвердили предсказания (уже «не наши», а искусственного интеллекта). Эта работа помогла коллаборации значительно сократить количество экспериментов и тем самым заметно снизить затраты на весь проект.
Отметим, что эксперименты ученые производили на одной из самых распространенных форм рака — меланоме. Опыты на мышах дали положительные результаты и вселили в разработчиков уверенность: их метод привел к значительному уменьшению опухоли. Дальше, не прибегая к химиотерапии, на нее будут воздействовать препаратами. Терапевтический механизм, утверждают авторы новинки, действует эффективно, и теперь очередь за фармкомпаниями: им предстоит создать лекарство на основе кураксина. Понятно, что появится в аптеках оно не скоро. Препарат нужно сделать, убедиться в его безопасности и высоком качестве, провести клинические исследования — это займет не меньше двух-трех лет. Разработчики подготовили статью в журнал Nature, самый представительный, отметим, среди научных изданий. Экспертиза и внесение дополнений заняли около года. Номер вышел 25 мая. Пока откликнулись в основном отечественные и зарубежные СМИ — их реакция исключительно благожелательная.
— Считаю, что работа наших трех групп, — подводит итог Мария Попцова, — убедительный пример идеально организованной коллаборации. Когда, например, идеи и предположения удавалось тут же проверить, получив четкий ответ. Наше исследование заняло около двух лет.
Юрий Дризе
Нет комментариев