13.04.2022
Группа ученых обнаружила, что редкий почвенный микроб производит своеобразные, но знакомые молекулярные «строительные блоки» с активностью, подобной лекарству. Это может быть благом для программ разработки и открытия лекарств.
«Наш подход, основанный на геномике, позволил нам идентифицировать необычный пептид для будущих усилий по разработке лекарств», — говорит Джошуа Блоджетт, микробиолог из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и старший автор нового исследования.
В центре их исследования была группа веретенообразных, обитающих в почве бактерий, называемых актиномицетами , которые, к счастью для нас, являются плодовитыми производителями лекарственных соединений.
«Когда-то считавшиеся в значительной степени лишенными новых лекарств, технологии [секвенирования генома] выявили глубокую сокровищницу еще не открытых лекарствоподобных молекул, скрытых в геномах актинобактерий», — пишет команда в своей статье, возглавляемая фармакологом Чуньшун Лиа из Университета штата Нью-Йорк. Гавайи.
В актиномицетах ученые обнаружили строительные блоки для более чем 50 процентов антибиотиков, используемых сегодня в клиниках и больницах, включая первый активный агент против туберкулеза, а также множество противораковых препаратов и иммунодепрессантов.
Возродившийся интерес к изучению актиномицетов как богатых источников биоактивных молекул подпитывается глобальной угрозой для здоровья, связанной с устойчивостью к противомикробным препаратам, которая порождает устойчивые к лекарствам инфекции быстрее, чем могут быть произведены новые лекарства. Согласно отрезвляющему анализу, проведенному ранее в этом году , инфекции «супербактерии» в настоящее время являются третьей по значимости причиной смерти во всем мире.
L. flaviverrucosa труднее найти в природе, чем другие актиномицеты, и труднее вырастить в лаборатории, поэтому L. flaviverrucosa изучена не так хорошо, как ее более распространенные родственники, производящие наркотики. И то, что обнаружили исследователи, было довольно странным.
«У него необычная биология, кодирование необычной энзимологии, стимулирование производства неожиданной химии, и все это скрывается в группе бактерий, которой в значительной степени не уделяют внимания», — говорит Блоджетт о L. flaviverrucosa.
Более ранние попытки группы просканировать геномы редких актиномицетов показали, что L. flaviverrucosa может производить несколько небольших кольцевых молекул, называемых молекулами пиперазила, которые, как известно, служат полезными каркасами для синтеза лекарств.
Используя ряд методов, исследователи обнаружили, что L. flaviverrucosa на самом деле производит два типа молекул пиперазила. Но эти новооткрытые соединения были другими, произведенными одним набором генов, называемым суперкластером.
«Обычно мы думаем о кластере генов [как] о группах генов, которые подобны чертежам для создания отдельных молекул, подобных лекарствам. Но похоже, что в этом единственном кластере было предсказано слишком много химии».
Как только исследователи определили молекулярные структуры двух необычных соединений, они также вскоре поняли, что одно из них совершенно не похоже ни на одно из описанных ранее. Он состоял из двух гексагональных молекул, соединенных вместе, чтобы сформировать односторонний асимметричный дуэт, который обладал потенциальной лекарственной активностью при тестировании против определенных типов линий раковых клеток человека.
«Природа соединяет воедино две разные вещи, — объясняет Блоджетт. «И, как оказалось, против нескольких разных линий раковых клеток, когда вы соединяете A и B вместе, они превращаются в нечто более мощное».
Конечно, мы не должны забывать, что тестирование лекарств на выращенных в лаборатории клеточных линиях — это мир, далекий от методов лечения, показывающих терапевтический эффект в клинических испытаниях. Кроме того, потенциальным кандидатам в лекарства требуются десятилетия, чтобы пробиться из лаборатории через тестирование в клинику, и многие из них терпят неудачу в этом процессе.
«Требуется гораздо больше работы, внимания и финансирования, чтобы новые подходы привели к эффективной антибактериальной терапии для устойчивой борьбы с устойчивостью к антибактериальным препаратам» , — написали Урсула Тойретцбахер, независимый эксперт по антибактериальным препаратам, и ее коллеги в 2019 году.
Тем не менее, есть надежда, что с большим количеством анализов, подобных этому, которые направлены на определение того, какие бактериальные штаммы являются наиболее перспективными и какие соединения, скорее всего, будут успешными, исследователи будут на правильном пути, не теряя времени.
Исследование было опубликовано в PNAS
Нет комментариев