Зубные импланты помогли десяткам миллионов людей заменить утраченные зубы и отказаться от съёмных протезов. Однако у 10–20% пациентов со временем развивается периимплантит — серьёзное воспалительное заболевание, при котором разрушается костная ткань вокруг импланта. Антибиотики часто оказываются бессильны, а воспаление продолжает прогрессировать даже после лечения. Теперь учёные выяснили, почему это происходит: оказалось, что микроскопические частицы титана способны нарушать работу иммунных клеток и заставлять организм разрушать собственную челюстную кость.
Исследование специалистов стоматологического факультета Ратгерского университета, опубликованное в научном журнале PNAS Nexus, показало, что бактерии могут постепенно вызывать коррозию титановых имплантов. В результате в окружающие ткани попадают мельчайшие частицы металла, которые мешают иммунной системе бороться с инфекцией и поддерживают хроническое воспаление.
Это открытие может стать основой для новых методов лечения заболевания, на борьбу с которым системы здравоохранения во всём мире ежегодно тратят более миллиарда долларов.
«Впервые мы показали, почему антибиотики, которые помогают при инфекциях вокруг естественных зубов, не работают так же эффективно в случае имплантов. Теперь, когда мы знаем причину, можно приступать к разработке лекарств», — рассказал старший автор исследования Георгиос Котсакис, заместитель декана по клиническим исследованиям стоматологического факультета Ратгерского университета.
Долгое время учёных озадачивало то, что периимплантит очень похож на пародонтит — воспалительное заболевание тканей, окружающих естественные зубы. В обоих случаях инфекцию вызывают одни и те же виды бактерий, обитающих в полости рта. Однако результаты лечения существенно различаются.
При пародонтите сочетание антибиотиков и профессиональной чистки зубов может устранить инфекцию. В случае имплантов аналогичная терапия оказывается успешной менее чем у половины пациентов. Более того, даже после лечения костная ткань, удерживающая имплант, иногда продолжает разрушаться.
На протяжении последних двадцати лет исследователи пытались объяснить эту разницу, изучая главным образом бактерии. Команда Котсакиса решила проверить другую гипотезу: возможно, проблема связана не только с микроорганизмами, но и с материалом самого импланта.
Выяснилось, что бактерии образуют на поверхности титана плотные биоплёнки, создающие кислую среду. Под её воздействием металл постепенно подвергается коррозии. Со временем имплант может высвободить миллиарды микроскопических частиц титана, каждая из которых меньше эритроцита — красной клетки крови.
Причём частицы металла могут попадать в окружающие ткани не только из-за бактерий. Их высвобождению иногда способствует обычная профессиональная чистка, особенно если стоматолог использует инструменты, предназначенные для естественных зубов. Такие инструменты способны царапать металлическую поверхность и повреждать защитный слой импланта.
Попав в ткани десны, частицы титана начинают взаимодействовать с бактериальным токсином — липополисахаридом. Молекулы токсина оседают на металле, превращая его частицы в своеобразную ловушку для иммунной системы.
Иммунные клетки воспринимают покрытые токсином фрагменты титана как крупные бактериальные объекты, которые необходимо уничтожить. За эту задачу берутся макрофаги — разновидность белых кровяных клеток, способных захватывать и переваривать болезнетворные микроорганизмы.
Но с титаном возникает проблема. Макрофаги пытаются поглотить металлические частицы, однако не способны их расщепить. В результате иммунные клетки застревают в состоянии продолжительной чрезмерной воспалительной активности.
Вместо эффективного уничтожения бактерий они начинают выделять большое количество веществ, поддерживающих воспаление. Среди них — интерлейкин-1 бета, белок, который также участвует в воспалительных процессах, связанных с ревматоидным артритом и болезнью Альцгеймера.
Постоянная выработка таких веществ постепенно приводит к разрушению кости, окружающей имплант. Одновременно способность макрофагов бороться с бактериями заметно снижается. Получается замкнутый круг: инфекция вызывает коррозию металла, частицы титана нарушают иммунную защиту, а продолжающееся воспаление повреждает костную ткань.
Лабораторные эксперименты показали, насколько серьёзно страдает иммунитет. Макрофаги, подвергшиеся воздействию титановых частиц, поглощали менее половины того количества бактерий, с которым справлялись клетки, не контактировавшие с металлом.
«Эти частицы действуют как маленькие магниты, притягивающие бактериальный токсин. Они перехватывают управление иммунной системой и мешают ей уничтожать бактерии. Возникает идеальное сочетание неблагоприятных факторов, против которого антибиотики оказываются бессильны», — объяснил Котсакис.
После этого исследователи попытались выяснить, какой именно механизм внутри иммунных клеток запускает разрушительную реакцию. Они обнаружили ключевую роль кальциевого канала TRPC1 — особой белковой структуры в клеточной мембране, регулирующей прохождение ионов кальция.
Этот канал участвует в развитии воспалительного ответа, возникающего при одновременном воздействии титановых частиц и бактериальных токсинов. Учёные предположили, что отключение TRPC1 позволит предотвратить патологическую реакцию иммунитета.
Для проверки гипотезы они использовали генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал этот канал. Животных подвергли воздействию того же сочетания бактерий и титановых частиц, которое вызывало воспаление в предыдущих экспериментах.
Результаты оказались показательными. У мышей без TRPC1 образовывались значительно меньшие абсцессы, снижалась выработка воспалительных веществ, а иммунные клетки восстанавливали способность эффективно уничтожать бактерии. Отключение канала предотвращало разрушительный патологический процесс, наблюдавшийся при его наличии.
Таким образом, исследователи нашли потенциальную мишень для лекарств, которые смогут воздействовать не только на бактерии, но и на нарушенную иммунную реакцию. Это принципиально иной подход к лечению периимплантита, поскольку существующая терапия во многом сосредоточена на борьбе с инфекцией.
При поддержке Национальных институтов здравоохранения США команда Котсакиса уже изучает потенциальные препараты, действующие на тот же молекулярный механизм в человеческих клетках. Однако речь пока идёт о лабораторных исследованиях, а не о готовом лечении для пациентов.
Помимо перспектив разработки лекарств, открытие имеет и практическое значение для всех, у кого уже установлены зубные импланты.
Регулярная профессиональная чистка остаётся наиболее эффективным из известных способов профилактики периимплантита. Но, как показало исследование, важно не только удалять бактериальные отложения, но и правильно выбирать инструменты.
Ещё примерно десять лет назад стоматологи нередко очищали импланты теми же металлическими инструментами, которые применяются для удаления налёта и зубного камня с естественных зубов. Исследования специалистов Ратгерского университета и других научных групп впоследствии показали, что такой подход может повреждать титан, способствовать высвобождению металлических частиц и ускорять развитие осложнений.
Сегодня стандартом стали более щадящие, неабразивные методы очистки, которые позволяют удалять отложения без повреждения поверхности импланта.
Новое исследование объясняет, почему инфекции вокруг зубных имплантов иногда оказываются настолько устойчивыми к лечению. Проблема заключается не только в бактериях: частицы повреждённого титана способны превращать защитную реакцию иммунной системы в источник хронического воспаления и разрушения кости.
Если учёным удастся разработать препараты, блокирующие этот механизм, у стоматологов появится возможность воздействовать на одну из ключевых причин периимплантита, а не только бороться с его бактериальной составляющей.
