Кардиометаболические заболевания — гипертония, диабет второго типа, метаболический синдром, атеросклероз — редко встречаются поодиночке. Обычно они выстраиваются в непрерывную цепочку взаимосвязанных нарушений, где одно расстройство тянет за собой другое. В основе этой связи лежат общие механизмы, включая генетическую предрасположенность. Однако наследственный риск определяется не отдельными «однобуквенными» заменами в ДНК, а их сочетаниями. Именно вклад таких комбинаций в развитие кардиометаболических заболеваний как единой патологической цепи оставался малоизученным — хотя подход, учитывающий сочетания генов, мог бы заметно уточнить прогноз и профилактику.
Чтобы разобраться в этом, учёные из Института биологии гена РАН и Сеченовского Университета совместно с коллегами из Польши проанализировали ДНК 1173 человек — русских из Центральной России и поляков, половина из которых страдала кардиометаболическими заболеваниями. Исследователей интересовало, как отдельные варианты генов, кодирующих разобщающие белки UCP1–3, и варианты «гена ожирения» FTO — по отдельности и в сочетаниях — связаны с риском развития этих заболеваний. С помощью множественной логистической регрессии, статистического метода, оценивающего влияние многих факторов сразу, они проверили эту связь с поправкой на возраст, пол и антропометрические показатели.
Результаты оказались нетривиальными. Исследователи выявили новые комбинации генов разобщающих белков, которые снижают вероятность развития кардиометаболических заболеваний, — например, сочетание определённых вариантов UCP2. Нашли они и новые рисковые комбинации вариантов UCP2 и UCP3. Но самое интересное: один и тот же вариант «гена ожирения» FTO может действовать по-разному — повышать или, наоборот, снижать риск в зависимости от генетического окружения. На основе этих вариантов генов и негенетических факторов учёные построили математические модели, прогнозирующие вероятность развития кардиометаболических заболеваний.
Главный вывод работы: наибольшей точности прогноза удаётся достичь, когда учитываются одновременно и генетические факторы — отдельные варианты генов UCP1–UCP3 и FTO и их комбинации, — и негенетические: пол, возраст, индекс массы тела и процент жира.
В нашей работе мы увидели, что эффект варианта гена „ожирения“ FTO может зависеть от того, какие варианты генов семейства UCP есть у человека, — поясняет один из авторов исследования. — Это хорошо согласуется с концепцией многофакторных заболеваний, при которых наследственная предрасположенность часто складывается из суммарного эффекта множества генов с небольшим вкладом каждого. Мы впервые описали несколько комбинаций вариантов генов UCP и FTO, связанных либо с повышенным риском кардиометаболических заболеваний, либо, наоборот, со сниженным. Это может стать основой для будущих подходов персонализированной медицины: в перспективе, зная генотип пациента, врач сможет оценить предрасположенность количественно и предложить адресные меры — от изменения образа жизни до наблюдения у профильных специалистов. Особенно ценно, что наши модели получены на славянских популяциях — русских из Центральной России и поляках, а значит, они непосредственно применимы к жителям нашей страны.
Полученные результаты — это задел для будущих подходов персонализированной медицины. В перспективе такие модели помогут выявлять людей с повышенным генетическим риском и подбирать профилактику с учётом их индивидуального профиля. Кроме того, эти данные важны для дальнейших исследований молекулярных механизмов, лежащих в основе кардиометаболических заболеваний.
Источник: Минобрнауки России
