Стремительный рост злокачественных новообразований ставит их собственный генетический аппарат под колоссальный стресс. Новые данные показывают, что рак способен повреждать свою же ДНК, заставляя критически важные гены функционировать на запредельных мощностях. Области контроля генома, именуемые супер-энхансерами, выступают в роли мощных панелей управления. Они обеспечивают аномально высокую активность участков, поддерживающих жизнь и деление опухоли. Однако такая неустанная эксплуатация молекулярных механизмов приводит к серьезным физическим разрывам спирали ДНК.
Злокачественные клетки обычно умеют ликвидировать эти поломки и продолжать размножение. Но постоянные циклы разрушения и последующего восстановления не проходят бесследно. В процессе починки часто возникают ошибки, из-за чего мутации начинают скапливаться именно в тех зонах, которые работают активнее всего. Та самая биологическая машина, которая дает старт быстрому развитию болезни, попутно делает геном опухоли крайне нестабильным. Это позволяет недугу меняться, приспосабливаться к условиям и становиться более агрессивным.
Результаты масштабной работы были опубликованы в издании Science Advances. Исследованием руководил аспирант Осама Хидми под началом профессора Рами Акейлана из Еврейского университета Иерусалима. Ученым удалось выявить ранее упущенный фактор, который подпитывает генетическую нестабильность внутри опухолей. Для быстрого роста рак заставляет определенные участки наследственного материала работать гораздо интенсивнее, чем это происходит в здоровых тканях.
Применив метод чувствительного геномного картирования, команда создала детальные схемы расположения повреждений. Их внимание было приковано к разрывам двойных цепей — одной из самых тяжелых форм травм, когда молекула рассекается полностью. Выяснилось, что разрывы распределяются по геному отнюдь не хаотично. Они массово концентрируются внутри генов, которыми управляют супер-энхансеры. Такое скопление указывает на то, что принудительное удержание генов во включенном состоянии создает физическое давление, достаточное для слома двойной спирали.
Клетки постоянно подавали сигналы тревоги, привлекая системы репарации (починки) для устранения этих поломок. Наблюдения показали, что в зонах с максимальной нагрузкой процесс «поломка-восстановление» повторяется снова и снова. Хотя ликвидация разрывов спасает опухоль от гибели здесь и сейчас, каждая попытка ремонта несет риск неточности. Со временем такие сбои повышают вероятность накопления новых мутаций в уже пострадавших областях.
Профессор Рами Акейлан пояснил суть этого парадокса. По его словам, раковые структуры используют супер-энхансеры для поддержания бешеного темпа работы генов роста. Однако эта гиперактивность сама по себе формирует зоны высокого риска, где ДНК ломается вновь и вновь. Данный цикл помогает образованию выжить в краткий срок, но одновременно увеличивает риск появления изменений, подстегивающих эволюцию недуга.
По мере того как мутации копятся, клеточные популяции обретают новые свойства. Некоторые из них помогают метастазированию, выживанию в условиях стресса или устойчивости к лекарствам. Тем не менее у этой зависимости есть обратная сторона. Аспирант Осама Хидми отмечает, что раз злокачественные элементы так сильно полагаются на эти высокострессовые узлы ради своего существования, они становятся там максимально уязвимыми.
Это открытие открывает путь к созданию принципиально новых методов лечения. Терапия может быть направлена либо на подавление избыточной активности супер-энхансеров, либо на блокировку систем восстановления самой ДНК. Поскольку опухоль критически зависит от бесперебойной работы этих узлов, вмешательство способно остановить ее развитие и адаптацию.
Повреждение и восстановление наследственного материала играют ключевую роль в том, как болезнь прогрессирует и противостоит препаратам. Данное исследование уточняет, где именно локализуется этот штамм. Самые мощные центры контроля генома оказываются местами регулярного надрыва. Эти участки могут стать ахиллесовой пятой, особенно восприимчивой к средствам, снижающим неконтролируемую работу генов. Раскрыв связь между стремительным ростом и генетическим распадом, ученые добавили еще один фрагмент в картину формирования агрессивного поведения рака. Стремление опухоли расти любой ценой создает постоянное давление на ее же структуру, вызывая дефекты, которые медицина сможет использовать против нее.
