Антимикробная резистентность остается одной из самых острых проблем современного здравоохранения. Бактерии быстро приспосабливаются к существующим препаратам, и infections, которые еще вчера лечились легко, сегодня могут представлять смертельную угрозу. В поиске новых мишеней для терапии исследователи все чаще обращают внимание на фундаментальные механизмы, с помощью которых патогены адаптируются к стрессу и лекарствам. Один из таких механизмов связан с модификацией РНК — тонкой настройкой, которая позволяет бактериям быстро менять производство белков в ответ на внешние воздействия.
Что удалось обнаружить
Международная команда исследователей из междисциплинарной группы по антимикробной резистентности (AMR) Сингапурско-MIT Альянса по исследованиям и технологиям (SMART), а также ученые из Массачусетского технологического института (MIT), Наньянского технологического университета (NTU Singapore) и учреждений США, Польши и Франции идентифицировали фермент аминовалерамидидинсинтетазу (AvaS). Это первый известный фермент, зависящий от пиридоксалфосфата (PLP) и отвечающий за химическую модификацию тРНК. Открытие опубликовано в журнале Nature Chemical Biology.
Речь идет о модификации, известной как аминовалерамид цитидин (ava²C). Она была обнаружена у нескольких бактерий и растений, но фермент, который ее создает, до сих пор оставался неизвестным. Теперь этот пробел заполнен.
Как работает AvaS
AvaS использует PLP — производное витамина B6 — для превращения уже известной модификации лизидина (k²C) в ava²C. Это первый случай, когда фермент, зависящий от PLP, связан с модификацией тРНК. Традиционно такие ферменты ассоциировались только с метаболизмом аминокислот и близкими биохимическими путями. Новые данные показывают, что их роль значительно шире.
Исследователи применили высокопроизводительную платформу модификации РНК на основе жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS), ранее описанную в Nucleic Acids Research. С ее помощью они систематически проверили тысячи мутантов Pseudomonas aeruginosa — бактерии, вызывающей пневмонию, сепсис и другие тяжелые инфекции. Именно так удалось найти AvaS.
Дополнительно наличие ava²C подтвердили у Acinetobacter baumannii, Vibrio cholerae и растения Arabidopsis thaliana. Это говорит о том, что механизм не уникален для одного вида, а распространен шире.
В чем уникальность работы
Уникальность открытия заключается в нескольких моментах.
Во-первых, AvaS — первый идентифицированный фермент, зависящий от PLP, который напрямую модифицирует тРНК. Ранее считалось, что PLP-зависимые ферменты работают исключительно в метаболических путях. Теперь известно, что они могут участвовать в регуляции производства белков через модификацию РНК.
Во-вторых, работа расширяет список химических механизмов, которые бактерии используют для контроля белкового синтеза. К известным процессам — метилированию, тиолированию и изомеризации — добавляется новый класс реакций.
В-третьих, ava²C меняет способ чтения генетического кода бактериями. Это позволяет им быстрее и эффективнее производить белки, а также адаптироваться к метаболическому и окислительному стрессу. Понимание этого механизма открывает новые возможности для борьбы с лекарственно-устойчивыми бактериями.
В-четвертых, исследование демонстрирует силу эпитранскриптомной платформы SMART AMR. Она позволяет в масштабе обнаруживать неизвестные ферменты, модифицирующие РНК, что важно для биотехнологии и фармацевтики.
Мнение исследователей
Профессор Питер Дедон, соавтор работы, отметил, что многие модификации РНК известны десятилетиями, но их полная роль до сих пор раскрывается. Открытие AvaS, по его словам, добавляет новую главу в биологию РНК и является важным шагом к пониманию процессов, связанных с антимикробной устойчивостью. Он ожидает новых открытий, которые повлияют на изучение инфекционных заболеваний и фундаментальную биологию.
Доктор Цзинцзин Сун, первый автор и соавтор статьи, подчеркнула: впервые показано, что PLP-зависимые ферменты могут напрямую модифицировать тРНК. Это расширяет знания о химии РНК и открывает новые возможности для изучения адаптации бактерий и разработки более эффективных стратегий против устойчивых патогенов.
Что дальше
Команда SMART AMR планирует изучить, как ava²C влияет на стрессовые реакции и метаболизм бактерий, а также выяснить, можно ли нарушить или предотвратить эту модификацию. Понимание процесса может указать новые способы борьбы с вредными бактериями и помочь в создании будущих антимикробных препаратов.
Поскольку ava²C встречается и у растений, будущие работы могут показать, используют ли другие организмы аналогичные инструменты и как эта модификация влияет на построение белков за пределами бактерий. В более широком смысле платформа SMART AMR может помочь биотехнологическим и фармацевтическим исследователям находить новые мишени для лекарств, особенно по мере роста устойчивости бактерий к существующим препаратам.
Графическая аннотация работы ученых. Источник: Nature Chemical Biology (2026).
