Одна из главных трудностей в изучении человеческого мозга заключается в том, что он находится внутри живого человека. Учёные не могут свободно вмешиваться в работу серого вещества, пока оно выполняет свои функции, поэтому многие процессы развития мозга, формирования нейронных связей и возникновения нарушений до сих пор остаются плохо изученными.
Одним из решений стали органоиды — небольшие трёхмерные структуры из человеческих клеток, которые можно выращивать в лаборатории. Современные органоиды уже содержат множество типов клеток развивающейся нервной системы, а отдельные структуры даже можно объединять между собой.
Но у такого мозга в чашке Петри есть серьёзное ограничение: у него нет тела.
Нет кровоснабжения, органов чувств, поступающей от них информации и мышц, которыми можно было бы управлять.
Исследователи Стэнфордского университета решили поместить человеческую ткань мозга в совершенно другую среду — внутрь живых мышей.
Для этого они генетически изменили животных так, чтобы большая часть их собственной коры больших полушарий и гиппокампа вообще не сформировалась. Освободившееся пространство затем использовали для пересадки человеческих кортикальных органоидов вскоре после рождения мышей.
Результат оказался впечатляющим.
Примерно через три месяца человеческая ткань составляла более 90% объёма кортикальной ткани мозга этих животных. Она обзавелась кровеносными сосудами, встроилась в нервную систему мыши, начала проявлять электрическую активность, а некоторые нейронные отростки протянулись вплоть до спинного мозга.
При этом исследователи подчёркивают: животные всё равно оставались мышами. У них сохранялись мышиная нервная система, органы чувств и расположенные глубже структуры мозга. Необычным было то, что большая часть их коры теперь происходила из человеческих клеток, которые смогли расти и устанавливать функциональные связи с остальной нервной системой.
Подобные эксперименты команда проводила и раньше. В 2022 году человеческие органоиды коры пересаживали новорождённым крысам. Там нейроны также созревали, подключались к мозгу животных и даже реагировали на сигналы от их усов.
Однако возникала проблема: человеческие нейроны развиваются гораздо медленнее нейронов грызунов. Две системы фактически конкурировали за одно и то же пространство.
В новом эксперименте эту конкуренцию просто устранили, заранее лишив мышей большей части собственной коры.
В результате человеческая ткань получила значительно больше пространства для развития. Но полноценной человеческой корой она всё равно не стала. Даже примерно через шесть месяцев её развитие соответствовало лишь человеческому мозгу примерно середины беременности, а характерных для зрелой коры упорядоченных слоёв не появилось.
Зато в такой среде начали формироваться клетки, которые учёным раньше было чрезвычайно сложно получить в лаборатории.
Среди них оказались нейроны, способные создавать длинные связи между корой и удалёнными участками нервной системы. Исследователи также обнаружили клетки, напоминающие нейроны фон Экономо — необычные вытянутые нейроны, встречающиеся лишь в определённых областях человеческого мозга.
В предыдущем эксперименте с крысами таких клеток обнаружить не удалось.
Почему именно организм мыши позволяет им развиваться, исследователи пока не знают. Возможно, человеческим нейронам необходим доступ к удалённым участкам нервной системы, откуда они получают сигналы, которые невозможно воспроизвести в лабораторном органоиде. Другими причинами могут быть кровоснабжение, факторы роста, электрическая активность или взаимодействие с окружающими клетками.
Но учёных интересовало не только то, как человеческая ткань развивается внутри мыши. Не менее важный вопрос — что происходит с самим животным.
Для проверки исследователи использовали Y-образный лабиринт. Мыши обычно предпочитают заходить в новое ответвление, а не возвращаться туда, где только что были. Поэтому такой тест позволяет проверить рабочую память.
Обычные мыши справлялись с заданием лучше случайного уровня.
Генетически изменённые животные, у которых отсутствовала значительная часть собственной коры и гиппокампа, — нет.
А вот мыши с пересаженной человеческой тканью снова показывали результат выше случайного уровня.
Это особенно интересно на фоне того, что животные без трансплантата с задачей не справлялись. Однако исследователи подчёркивают: одного такого эксперимента недостаточно, чтобы утверждать, будто именно человеческие нейроны напрямую улучшили их поведение.
Главная цель работы вообще заключалась не в попытке выяснить, способны ли человеческие клетки заставить мышь лучше проходить лабиринт.
Учёные хотят создать более реалистичную модель заболеваний человеческого мозга.
Например, такой подход может помочь исследовать лобно-височную деменцию. Поскольку в организме мышей удалось получить клетки, напоминающие нейроны фон Экономо, теперь можно выращивать органоиды из клеток пациентов и проверять, становятся ли именно эти редкие нейроны особенно уязвимыми и способны ли потенциальные методы лечения защитить их.
При эпилепсии можно будет изучать, вызывают ли человеческие нейроны с болезненными изменениями патологическую активность нейронных цепей или приступы и можно ли это исправить.
А при аутизме и других нарушениях развития нервной системы исследователи смогут проверять, приводят ли определённые изменения человеческих нейронных цепей к воспроизводимым изменениям функций или поведения животных.
Однако столь масштабное внедрение человеческой нервной ткани в организм другого вида неизбежно вызывает этические вопросы.
Исследователи начали обсуждать их ещё до завершения эксперимента. Помимо стандартной проверки исследований на животных, к работе привлекли специалистов по биоэтике, нейробиологов, юристов и представителей пациентов.
Один из очевидных вопросов заключается в том, оправдано ли возможное страдание животных получаемыми научными данными и нельзя ли добиться тех же результатов другими методами.
Другой вопрос ещё сложнее: может ли всё более сложная человеческая нервная ткань внутри животного когда-нибудь породить неожиданные свойства, которые потребуют совершенно новых этических правил.
Авторы работы говорят, что учитывали такую возможность и внимательно следили как за состоянием организма животных, так и за их поведением.
При этом, по мнению исследователей, существует и обратная этическая проблема — отказ от создания более совершенных моделей заболеваний мозга тоже имеет последствия. Многие неврологические и психические нарушения связаны именно с особенностями человеческих нейронных цепей, которые невозможно полноценно изучить ни на обычных животных, ни в изолированных клетках.
Новая система пока остаётся экспериментальной, но она позволяет наблюдать, как человеческие нейроны развиваются, получают кровоснабжение, подключаются к живой нервной системе и взаимодействуют с целым организмом.
Исследование опубликовано в журнале Nature.
