С возрастом печень постепенно теряет способность эффективно очищать кровь от некоторых веществ. Среди них — бета-амилоид, белок, скопления которого образуют характерные бляшки в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Американские учёные выяснили, что часть утраченных функций печени можно восстановить с помощью экспериментального препарата. После двух недель лечения у старых крыс уровень одной из форм бета-амилоида в крови снизился вдвое, вернувшись к значениям молодых животных.
Исследователи из Университета Южной Калифорнии изучали, почему стареющая печень хуже справляется со своей работой. Хотя бета-амилоид обычно связывают с головным мозгом, он присутствует и в крови. Печень участвует в его удалении, однако с возрастом этот процесс становится менее эффективным.
Чтобы понять причину, учёные обратили внимание на устройство мельчайших кровеносных сосудов печени. Их стенки содержат микроскопические отверстия, через которые вещества из крови могут достигать гепатоцитов — основных рабочих клеток печени, отвечающих за переработку и удаление различных соединений.
Значительная часть бета-амилоида перемещается по крови вместе с частицами, переносящими жиры. Чтобы такие частицы достигли гепатоцитов, им необходимо пройти через отверстия в стенках сосудов. Но по мере старения этих отверстий становится меньше, а их размеры сокращаются. В результате доступ некоторых веществ к клеткам печени затрудняется.
Учёные предположили, что восстановление отверстий поможет печени эффективнее очищать кровь. Для проверки они ежедневно в течение двух недель вводили двухлетним крысам экспериментальный препарат цинацигуат. Результаты сравнивали с показателями старых животных, не получавших лечение, и молодых четырёхмесячных крыс.
Предположение подтвердилось: препарат восстановил микроскопические отверстия в сосудистых стенках. Одновременно концентрация бета-амилоида 40 — одной из форм этого белкового фрагмента — в крови снизилась примерно на 50%, достигнув уровня молодых животных.
Однако исследователей ожидал ещё один результат. У получавших препарат крыс также уменьшилось содержание липопротеинов низкой плотности — частиц, переносящих так называемый «плохой» холестерин.
Объяснить это одним лишь восстановлением отверстий оказалось невозможно. Дело в том, что частицы липопротеинов низкой плотности достаточно малы, чтобы проникать через сосудистую стенку даже тогда, когда её микроскопические отверстия исчезают. Значит, препарат действовал каким-то дополнительным способом.
Дальнейшие эксперименты показали, что проблема стареющей печени заключается не только в нарушении доступа веществ из крови, но и в ослаблении взаимодействия между её клетками.
В норме клетки, выстилающие кровеносные сосуды, выделяют специальные сигнальные вещества. Они помогают гепатоцитам сохранять способность захватывать и перерабатывать определённые соединения. С возрастом эта система взаимодействия нарушается.
Чтобы проверить её работу, исследователи использовали питательную среду, в которой предварительно выращивали сосудистые клетки молодых и старых крыс. Затем эту среду добавляли к молодым гепатоцитам и наблюдали, насколько эффективно те поглощают липопротеины низкой плотности.
Оказалось, что вещества, выделяемые молодыми сосудистыми клетками, усиливали захват липопротеинов. А среда от старых клеток практически не давала такого эффекта. Но если старые крысы предварительно получали цинацигуат, способность их сосудистых клеток поддерживать работу гепатоцитов восстанавливалась.
Учёные установили, что важную роль в этом процессе играет особый сигнальный белок — фактор роста HB-EGF. Молодые сосудистые клетки выделяют его в растворимой форме, благодаря чему он может воздействовать на соседние гепатоциты. Старые клетки продолжали производить предшественник этого белка, но практически переставали высвобождать сам сигнал. Лечение восстанавливало его выделение.
Дополнительные опыты подтвердили значение этого вещества. Когда исследователи добавляли фактор роста непосредственно к гепатоцитам, те начинали активнее поглощать и липопротеины низкой плотности, и бета-амилоид. А блокирование этого сигнала устраняло положительный эффект веществ, выделяемых молодыми сосудистыми клетками.
Выяснилась и ещё одна особенность старения печени. Два белка, отвечающих за захват этих соединений, сохранялись в старых гепатоцитах примерно в прежнем количестве. Однако на поверхности клеток, где они должны выполнять свою функцию, их становилось меньше. После лечения содержание обоих белков на клеточной поверхности восстанавливалось. Исследователи предполагают, что это связано с возобновлением межклеточной передачи сигналов, хотя напрямую такая связь пока не доказана.
Таким образом, экспериментальный препарат действовал сразу в двух направлениях: восстанавливал проницаемость стенок мелких сосудов печени и помогал её клеткам вновь взаимодействовать друг с другом. Благодаря этому печень старых животных лучше удаляла из крови вещества, с которыми раньше справлялась менее эффективно.
Но означает ли это, что подобное лечение способно защитить от болезни Альцгеймера? Пока таких доказательств нет. Исследование проводилось на здоровых стареющих крысах, а не на животных с моделью болезни. Учёные не проверяли, уменьшилось ли количество амилоидных бляшек в мозге и улучшилась ли память. Кроме того, в отдельных экспериментах использовалось лишь от трёх до шести независимых биологических образцов на каждое условие.
Следующим шагом должна стать проверка этого подхода на животных с моделью болезни Альцгеймера. Если результаты окажутся положительными, потребуются дополнительные исследования эффективности и безопасности подобных препаратов. Пока работа показывает лишь то, что некоторые возрастные нарушения печени можно частично обратить вспять, восстановив способность её клеток очищать кровь.
Результаты исследования опубликованы в научном журнале Journal of Biological Chemistry.
