Природное соединение обакулактон может стать основой нового подхода к лечению ревматоидного артрита. В экспериментах на крысах оно уменьшило воспаление и повреждение суставов, а также повлияло на один из молекулярных механизмов, поддерживающих болезнь.
Обакулактон, или OL, представляет собой тетрациклический тритерпеноид, выделенный из коры растения рода Phellodendron. Исследователи обнаружили, что соединение способствует разрушению белка ACOT1 через убиквитин-протеасомную систему — клеточный механизм удаления ненужных белков. Одновременно вещество помогает восстановить нарушенный обмен ненасыщенных жирных кислот.
Действие OL проверили на крысах с экспериментально вызванным ревматоидным артритом. Животные в течение 21 дня получали соединение в разных дозах. Лечение заметно уменьшило отек суставов и помогло восстановить нормальное строение хряща и синовиальной оболочки — ткани, выстилающей сустав изнутри. Положительные изменения также наблюдались в тимусе и селезенке.
Соединение повлияло и на иммунные клетки в пораженных суставах. Оно снизило повышенное количество Т-клеток и макрофагов, уменьшило долю провоспалительных макрофагов типа M1 и увеличило долю противовоспалительных клеток типа M2. Кроме того, OL ограничил превращение CD4+ Т-клеток в клетки Th17, способствующие воспалению.
Анализы крови показали, что по мере увеличения дозы снижались уровни воспалительных молекул IL-1β, IL-6, IL-17 и TNF-α. Также уменьшились показатели, связанные с ревматоидным артритом, включая ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, С-реактивный белок и MMP-3.
Используя метаболомику, протеомику и масс-спектрометрическую визуализацию, ученые выяснили, что болезнь нарушала образование и обмен нескольких ненасыщенных жирных кислот. Обакулактон частично исправлял эти изменения, в том числе связанные с арахидоновой, линолевой и альфа-линоленовой кислотами.
Отдельные эксперименты провели на синовиальных фибробластах. При ревматоидном артрите эти клетки могут чрезмерно размножаться, усиливать воспаление, вызывать утолщение суставной ткани и повреждать хрящи и кости. OL замедлил их рост, способствовал их запрограммированной гибели и уменьшил выделение воспалительных молекул.
Дополнительные тесты показали, что обакулактон напрямую связывается с белком ACOT1 и ускоряет его разрушение. Снижение уровня ACOT1 также уменьшало количество белка SCD1 и подавляло активность сигнальных путей JAK–STAT и PI3K–AKT. Эти системы участвуют в регулировании роста и выживания клеток, воспаления и образования фиброзной ткани.
По мнению авторов работы, противовоспалительное действие OL связано с воздействием на ACOT1, обмен арахидоновой кислоты и последующие сигнальные процессы внутри клеток. Результаты также указывают на то, что ACOT1 и нарушенный обмен ненасыщенных жирных кислот могут стать новыми мишенями для разработки лекарств.
Однако пока речь идет только о доклинических результатах. Исследование проводилось на крысах и изолированных клетках, поэтому безопасность и эффективность обакулактона для людей еще предстоит проверить.
