Цефепим — антибиотик четвертого поколения, который широко применяется для борьбы с тяжелыми бактериальными инфекциями и лихорадочной нейтропенией. Это состояние, при котором у пациента с крайне низким уровнем лейкоцитов поднимается температура. В отличие от многих других антибиотиков, цефепим относительно устойчив к ферментам AmpC β-лактамазам, что дает ему преимущество перед бактериями, производящими эти ферменты. Однако уже почти два десятилетия ученых не отпускает тревога: не увеличивает ли этот эффективный препарат риск смерти?
Впервые опасения прозвучали в 2007 году после мета-анализа, выполненного Яхавом и коллегами. Тогда исследователи обнаружили, что у пациентов, получавших цефепим, относительный риск смерти был на 26% выше, чем у тех, кто лечился другими β-лактамными антибиотиками. Позже были предложены два объяснения, и оба связаны не с самим препаратом, а с его дозировкой. При недостаточной дозе лечение оказывается неэффективным, а при избыточной возникает нейротоксичность, особенно если у пациента нарушена функция почек или доза не была скорректирована. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) позже опубликовало данные, не подтверждающие значимого роста смертности, но сомнения остались, поскольку в мета-анализ вошли неопубликованные данные, спонсируемые производителями.
Недавно группа исследователей решила заново проверить эту проблему. Ученые провели систематический обзор 110 рандомизированных клинических испытаний, в которых сравнивали цефепим с другими β-лактамными антибиотиками у взрослых и детей. Общее число пациентов составило 22 608 человек. Для объединения данных из разных исследований использовался байесовский мета-анализ случайных эффектов — статистический метод, позволяющий рассчитать вероятность того, что наблюдаемый эффект реален.
Анализ показал, что вероятность связи цефепима с повышенной смертностью составляет 94,4%. Во всех включенных испытаниях смерть наступила у 6,6% пациентов, получавших цефепим, и у 6,2% в контрольных группах. Важно, что повышенный риск был сосредоточен исключительно среди взрослых пациентов. У детей избыточной смертности не наблюдалось.
Исследователи также рассчитали число пациентов, которых нужно пролечить цефепимом, чтобы получить один дополнительный летальный исход (NNH). По всей выборке этот показатель составил 227. Иными словами, на каждые 227 пролеченных взрослых приходится примерно одна дополнительная смерть. Однако когда ученые ограничились только опубликованными рецензируемыми исследованиями (15 411 пациентов), вероятность вреда выросла до 98,6%, а NNH снизилось до 111.
Наибольшая вероятность неблагоприятного исхода отмечена у пациентов, лечившихся от лихорадочной нейтропении — 96,1%. Также выяснилось, что стандартные и высокие дозы (2 грамма каждые 12 часов и более) имеют более 93% вероятности вреда, тогда как низкие дозы — 80,5%.
Авторы исследования подчеркивают: их результаты не являются призывом полностью отказаться от цефепима. Речь идет о том, что при определении места этого антибиотика в клинической практике следует учитывать потенциальную связь с повышением смертности. Будущие работы могут показать, поможет ли более точная адаптация дозировки, а также тщательный контроль функции почек и чувствительности бактерий, сделать лечение цефепимом безопаснее.
Цефепим остается препаратом первой линии для борьбы с опасными для жизни состояниями, особенно вызванными мультирезистентными микроорганизмами. Он обеспечивает целенаправленную активность против агрессивных грамположительных и грамотрицательных патогенов. Поэтому установление его безопасности критически важно для правильного применения в клинике. Новое исследование добавляет важные данные в эту дискуссию, показывая, что риск, вероятно, существует, но его можно минимизировать при внимательном подходе к дозировке и мониторингу.
Результаты опубликованы в JAMA Network Open.
Изображение: разработано Мagnific.
