17.03.2023
Ученые Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО
РАН (НИОХ СО РАН) и Института химической биологии и фундаментальной медицины
СО РАН (ИХБФМ СО РАН) установили, что одно из главных повреждений ДНК ведет
себя по-разному в зависимости от того, какие «буквы генома» его с разных сторон
окружают.
Полученные данные помогут лучше понять механизмы возникновения и
предотвращения мутаций и усовершенствовать способы прогнозирования генетической
предрасположенности к раку. Результаты исследования, поддержанного грантом
Российского научного фонда, опубликованы в престижном международном журнале
«Journal of the American Chemical Society».
Молекула ДНК – основной генетический материал в клетках человека –
подвержена разным видам повреждения. Например, из-за того, что мы дышим
кислородом, его активные формы, образующиеся в процессе метаболизма, могут окислять
нашу ДНК, и азотистые основания – «буквы», которыми записаны инструкции в геноме –
химически изменяются. В дальнейшем это вызывает мутации, которые приводят к раку и
старению.
В число самых распространенных повреждений в ДНК входит 8-оксогуанин,
возникающий при окислении одного из четырех нормальных оснований – гуанина. Если
напротив гуанина в ДНК всегда стоит цитозин, то напротив 8-оксогуанина клеточными
системами могут включаться либо цитозин, либо аденин, и второй случай приведет к
мутации, если только специальная система репарации ДНК не исправит эту ситуацию.
Дефекты генов, отвечающих за удаление 8-оксогуанина, значительно повышают риск
развития онкологических заболеваний. Однако до сих пор точно не известно, как белки
репарации ДНК узнают эту видоизмененную пару оснований.
Ученые НИОХ СО РАН и ИХБФМ СО РАН исследовали динамику пар
нормального гуанина и 8-оксогуанина с цитозином и аденином с использованием
продвинутых методов ядерного магнитного резонанса, которые раньше не использовались
для изучения поврежденной ДНК.
«Метод CLEANEX-PM, который мы использовали, раньше применялся
практически исключительно для исследования белков. Было несколько работ с
нормальной ДНК, но для изучения повреждений мы использовали его впервые, для этого
пришлось даже дорабатывать математический аппарат для интерпретации сигнала», —
говорит руководитель исследования, доктор физико-математических наук профессор
Е. Г. Багрянская.
Оказалось, что 8-оксогуанин напротив аденина держится внутри
двойной спирали ДНК гораздо хуже, чем если напротив него стоит цитозин.
Поврежденное основание часто выворачивается из ДНК и становится видимым для белков
репарации. И наоборот, в паре с цитозином и 8-оксогуанин, и обычный гуанин хорошо
«спрятаны» внутри спирали, и для удаления поврежденного основания в такой ситуации
потребуется совсем другой механизм узнавания. Эти результаты хорошо согласуются с
тем, что пары 8-оксогуанина с цитозином и аденином в клетке исправляются двумя
совершенно разными белками.
«С тех пор, как 8-оксогуанин был открыт в середине 1980-х годов, он используется
как биомаркер окислительного стресса в организме, и структура этого повреждения
хорошо исследована, — рассказывает один из соавторов исследования, член-
корреспондент РАН Д.О. Жарков. — Но оставалось много неясностей в том, как оно
влияет на динамическое поведение молекулы ДНК, на изменение ее структуры во
времени. Давно известно, что ДНК «дышит» — пары оснований время от времени на доли
секунды раскрываются и закрываются обратно. Мы впервые экспериментально показали,
что такое открытие и закрытие пар с 8-оксогуанином очень сильно зависит от того, какие
основания расположены напротив повреждения и вокруг него».
Ученые добавляют, что знание структуры и динамики повреждений в ДНК –
первый шаг на пути к тому, чтобы понимать механизмы их исправления на молекулярном
уровне и на этой основе создавать средства для повышения стабильности генома в
нормальных тканях и для разрушения ДНК в раковых клетках.
Фото: interfax-russia.ru
Нет комментариев