Иркутские химики синтезировали уникальные соединения.
Имя свое элемент селен получил как… спутник Земли. Когда в 1817 году шведский ученый Йёнс Якоб Берцелиус обнаружил в серной кислоте красно-коричневый осадок со слабым запахом редьки, он решил, что необычный аромат указывает на присутствие теллура, названного в честь нашей планеты. Но никакого теллура из осадка выделить не удалось, там находился доселе неизвестный химический элемент. И Берцелиус решил назвать его селеном - от греческого имени Луны.
Для организма человека селен - необходимый микроэлемент: обеспечивает работу эндокринной и иммунной систем. Поэтому проект «Разработка эффективных однореакторных методов синтеза новых селенсодержащих конденсированных гетероциклических систем и их функциональных производных на основе дигалогенидов селена», реализованный при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (ныне - Российский центр научной информации) в Федеральном исследовательском центре «Иркутский институт химии им. А.Е.Фаворского Сибирского отделения РАН», имеет значительную практическую ценность. Работа проходит по категории «молодежных», но, согласитесь, результаты исследований далеко не каждого аспиранта цитирует в своей статье двукратный нобелевский лауреат по химии Барри Шарплесс.
– Лаборатория Шарплесса в Массачусетском технологическом институте ведет исследования по сходной тематике, в том числе связанные с селеном, но подобные соединения умеют синтезировать только в Иркутске, что послужило основой для нашего плодотворного научного сотрудничества. Ввиду принципиальной новизны результатов наши работы хорошо цитируются, - поясняет руководитель проекта РФФИ старший научный сотрудник ФИЦ ИриХ им. А.Е.Фаворского СО РАН, кандидат химических наук Максим МУСАЛОВ.
- Сейчас мы от первичных фундаментальных исследований особенностей исходных реагентов уже перешли к синтезу структур с целевыми свойствами, которые невозможно получить другими способами. Наш институт - мировой лидер в этом направлении. В принципе, проект РФФИ стал логичным развитием тематики нашей лаборатории халькоген-органических соединений (халькогены - это сера, селен и теллур). Сначала были разработаны новые реагенты селена, которые позволяли получать новые, недоступные ранее соединения. Благодаря поддержке Фонда мы смогли совершить переход от первичных фундаментальных исследований, изучения того, как эти реагенты в принципе себя ведут, к синтезу целевых соединений. В итоге мы пришли к достаточно сложным структурам, и стало возможно говорить о практическом применении - синтезе потенциальных лекарственных препаратов.
Аспирант Владимир Якимов, которым я руководил в рамках проекта, успешно защитился, причем отмечу, что материалов, полученных при реализации проекта, хватило бы и на две диссертации. Новоиспеченный кандидат наук остался работать в нашей лаборатории.
Лучшая комбинация
Создание препаратов для медицины было одним из основных направлений института с момента организации в 1957 году. Начали с модификации бальзама Фаворского - Шостаковского (М.Ф.Шостаковский - первый директор и организатор института) - противоожогового, ранозаживляющего и противоязвенного лекарства, спасшего тысячи жизней на фронтах Великой Отечественной войны (его и до сих пор можно найти в аптеках под названием «Винилин»). Затем стали развивать промышленные технологии органического синтеза. И весьма в этом преуспели.
– Селен работает в качестве антиоксиданта и иммуномодулятора. Но мы получили на его основе структуры, аналогичные другим препаратам - бензодиоксанам, - рассказывает М.Мусалов. - В бензодиоксанах два атома кислорода, мы заменили один из них на селен. Препараты на их основе можно использовать для снижения артериального давления, в качестве обезболивающих и седативных средств. Затем научились синтезировать еще более сложные структуры - бензодиоксановые лигнаны. Это потенциальные препараты цитотоксического действия, проще говоря, противоопухолевые. По трем направлениям - лекарства для сердечно-сосудистой системы, альфа-адренорецепторы (обезболивающие и успокаивающие препараты), цитотоксины - мы и планируем продолжать работу.
Мало синтезировать потенциально полезное соединение с какими-то заданными свойствами, нужно, чтобы синтез можно было наладить в промышленных масштабах (доступность компонентов), довести до фармакопейной чистоты и все это сделать за приемлемую цену. Есть масса препаратов стоимостью в несколько тысяч долларов за дозу, а надо таких доз, скажем, три в день. Согласитесь, большого медицинского будущего у этих лекарств нет, вряд ли они выйдут в массовое потребление. В основе наших структур - доступные природные соединения, компоненты эфирных масел, которые производятся в промышленных масштабах и достаточно недорого. Другая важная деталь - уже упомянутые реагенты селена, на которых специализируется наша лаборатория. Они отличаются выгодной стоимостью и позволяют проводить реакции очень селективно. Вплоть до того, что соединения не требуют сложных методов очистки, что сильно облегчает работу по доведению до нужного в фармацевтике качества. Так что эти две основы - доступное органическое сырье и эффективные селенсодержащие реагенты - в совокупности дают замечательный результат.
Стадия лабораторных исследований пройдена, и задача иркутских химиков - найти коллег из «медико-биологического цеха», чтобы они взяли на себя исследование биологической активности соединений, методология синтеза которых разработана в рамках проекта.
– Исследования новых химических структур, не имеющих близких аналогов, создают определенные сложности и риски: отсутствуют данные о подтвержденных известных свойствах, а это значительно расширяет фронт работ, к тому же всегда есть риск - новое окажется не лучше уже существующего, что может значительно снизить значимость проделанной работы, несмотря на ее колоссальный объем. В результате мало кто готов вкладываться в новое. Но в научной среде еще достаточно энтузиазма, и мы постепенно отлаживаем работу - сотрудничаем с Сибирским институтом физиологии и биологии растений, поскольку антиоксидантные свойства препаратов можно проработать и на растительных моделях, и Иркутским научно-исследовательским противочумным институтом в области иммунологии и производства вакцинальных препаратов. Поиск партнеров не прекращаем: аспирантский проект, о котором идет речь, - лишь небольшая часть работы лаборатории.
Грант для аспиранта
Но молодежные проекты крайне значимы. И речь тут не о размере гранта. Смену себе мечтает вырастить каждый исследователь. «Нет ученого без учеников», - часто говорил отец-основатель Сибирского отделения академик Михаил Лаврентьев.
– Поддержка Фонда дала многое, - убежден руководитель проекта. - Во-первых, подобные проекты закрепляют специалистов в лаборатории, что и произошло. Во-вторых, человек начинает заниматься перспективной тематикой, затем продолжает ее разрабатывать, генерировать новые идеи, отрабатывать методики, не отвлекаясь на обеспечение хлеба насущного. В академическом институте недостаточно просто качественно выполнить работу, здесь нужны энтузиасты, такие как Владимир Якимов, способные создавать что-то новое в своей области знаний.
И, наконец, еще часть финансирования пошла на оснащение лаборатории и обеспечение проекта необходимыми реактивами. При запуске новой для коллектива тематики зачастую отсутствуют необходимые органические субстраты, поскольку научная группа не работала в данном направлении, в качестве аналитического метода мы опираемся на спектроскопию ядерного магнитного резонанса как быстрый способ определить структуру соединения, а для подготовки образцов нужны дейтерированные растворители, которые стоят немало. «Молодежные» гранты помогают развить материальную базу, оснастить рабочее место для аспиранта, докупить оборудование и в конечном итоге позволяют создать базис для более крупных заявок. Проекты РФФИ стали основой для развития и исследований, и молодых специалистов в самых новых областях. А наша область, безусловно, новая.
Неудивительно, что в ходе реализации проекта химиков подстерегали неожиданности. Казалось бы, первичные реакции были проверены давно, когда работал над кандидатской диссертацией М.Мусалов. Но в более сложных структурах, синтезированных в ходе исследований, старые подходы дали сбой. Пришлось по новой отрабатывать методику, даже методологию синтеза подобных соединений. В ходе работы получались уникальные продукты, пусть и в небольшом количестве.
– Например, нам удалось получить циклофаны - макроциклические соединения, в нашем случае 16-членные, где внутри цикла включены еще другие ароматические циклы (кольца). Очень интересные структуры, не имеющие аналогов. Честно говоря, получить что-то подобное мы совсем не ожидали, поэтому работа по установлению и однозначному доказательству такой уникальной структуры заняла довольно много времени, - признается М.Мусалов.
А я вспоминаю открывшего селен химика XIX века Берцелиуса, который тоже долго пытался выделить теллур из полученного осадка. Конечно, результат проекта РФФИ, выполненного в 2019-2022 годах, прежде всего фундаментальный. Но результат этот в последнее время удалось развить: расширить линейку синтезируемых соединений, оптимизировать процессы. И сейчас лаборатория нарабатывает селенсодержащие структуры в количествах, пригодных для биологических экспериментов. Заодно выяснилось, что при масштабировании новые подходы к синтезу преимуществ своих не теряют. А значит, не так уж далек путь до производства фармацевтических препаратов. «От давления», «от нервов» и от рака.
Ольга Колесова
Обложка: аспирант Владимир Якимов, который защитился в ходе проекта. Фото предоставлено М.Мусаловым
