На протяжении десятилетий учёные потратили миллиарды долларов на разработку лекарств против болезни Альцгеймера, пытаясь устранить скопления белковых фрагментов, повреждающих мозг. Однако теперь исследователи предполагают, что всё это время они могли упускать из виду ещё одно потенциально опасное вещество, которое долго считалось совершенно безобидным.
Речь идёт о небольшом пептиде P3, близком родственнике хорошо известного амилоида-бета. Новые данные показывают, что он способен образовывать микроскопические скопления и нитевидные структуры, а также взаимодействовать с амилоидом-бета, потенциально усиливая его накопление и токсичность.
На эту проблему обратил внимание профессор Калифорнийского университета в Санта-Крузе Евгений Раскатов. В новой научной статье, опубликованной в журнале ChemBioChem, он представил результаты исследований, заставляющие пересмотреть прежние представления о роли P3 в развитии болезни Альцгеймера.
По словам учёного, этот пептид, скорее всего, вовсе не является безобидным участником происходящих в мозге процессов, как считалось раньше. Хотя окончательные выводы делать рано, дальнейшее изучение P3 может существенно изменить направление исследований болезни Альцгеймера.
Масштаб проблемы огромен. Болезнь Альцгеймера остаётся самым распространённым нейродегенеративным заболеванием и затрагивает около 35 миллионов человек во всём мире. Ежегодные расходы, связанные с ней, превышают 800 миллиардов долларов, а к 2050 году количество пациентов, как ожидается, удвоится.
Несмотря на многолетние исследования, разработка эффективного лечения продвигается крайне медленно. Учёные провели более 400 клинических испытаний потенциальных препаратов, причём большинство из них были направлены на борьбу с амилоидом-бета.
Многие испытания завершились неудачей, а другие показали лишь умеренную пользу. Некоторые методы лечения также сопровождались серьёзными осложнениями, включая кровоизлияния в мозг и инсульты.
Чтобы понять значение нового открытия, необходимо разобраться, как возникают вещества, которые исследователи связывают с повреждением нервных клеток.
В клеточных мембранах находится крупный белок — предшественник амилоида. Под действием специальных ферментов он разрезается на более мелкие фрагменты. Если сначала на него воздействует бета-секретаза, а затем гамма-секретаза, образуются различные формы амилоида-бета.
Особое внимание исследователей давно привлекают две разновидности этого пептида, состоящие из 40 и 42 аминокислот. Последняя считается особенно опасной, поскольку легче слипается с другими молекулами и образует токсичные скопления.
Именно поэтому амилоид-бета на протяжении десятилетий оставался главной мишенью при разработке лекарств от болезни Альцгеймера.
Существующие препараты, включая ингибиторы холинэстеразы и антагонисты рецепторов НМДА, способны временно облегчать некоторые симптомы, но не останавливают развитие заболевания.
В последние годы были одобрены и новые препараты на основе антител, в частности леканемаб и донанемаб, которые помогают удалять амилоид-бета из мозга. Однако, по мнению Раскатова, достигнутые результаты всё ещё слишком ограничены, чтобы считать проблему решённой.
Учёный убеждён, что для существенного прогресса необходимы принципиально новые подходы. И одним из направлений может стать изучение пептида, который долгое время практически игнорировали.
P3 образуется из того же белка-предшественника, что и амилоид-бета, но другим способом. В этом случае первым действует фермент альфа-секретаза, а уже после него — гамма-секретаза.
Раскатов предложил использовать для P3 название «амилоид-альфа», чтобы подчеркнуть его отличие от амилоида-бета и способность образовывать белковые скопления.
Долгое время исследователи исходили из трёх предположений: P3 не способен формировать амилоидные отложения, не токсичен для клеток и хорошо растворяется в воде. Считалось, что этот пептид просто остаётся в растворённом состоянии и не накапливается в мозге.
Однако, как утверждает Раскатов, эти представления никогда не были достаточно тщательно проверены. Тем не менее они прочно закрепились в научной литературе и стали причиной того, что P3 практически исключили из исследований болезни Альцгеймера.
Специализируясь на химии пептидов, Раскатов вместе со своей лабораторией решил проверить эти давние убеждения экспериментально.
За последние пять лет команда опубликовала три крупных исследования, показавших, что P3 способен образовывать амилоидные отложения не хуже амилоида-бета. Более того, в экспериментах эти скопления возникали даже быстрее.
Исследователи также получили свидетельства того, что P3 может непосредственно повреждать нейроны. Правда, его токсичность, судя по результатам экспериментов, ниже, чем у амилоида-бета.
Таким образом, вещество, которое десятилетиями считалось безвредным, продемонстрировало сразу две потенциально опасные особенности: способность быстро образовывать скопления и возможное токсическое воздействие на нервные клетки.
Но проблема может быть ещё сложнее. Появляются данные, указывающие на взаимодействие P3 с амилоидом-бета. Предполагается, что присутствие одного пептида способно влиять на накопление другого и степень его токсичности.
Если эта связь подтвердится, исследователям придётся учитывать не только действие отдельных веществ, но и их совместное влияние на состояние мозга.
По словам Раскатова, независимая научная группа из Великобритании уже подтвердила и расширила результаты его лаборатории. Другие исследовательские коллективы также начали изучать взаимодействие двух пептидов.
При этом пока не установлено, насколько существенную роль P3 действительно играет в развитии болезни Альцгеймера у людей. Экспериментальные данные указывают на потенциальную опасность вещества, но для подтверждения его участия в заболевании необходимы дополнительные исследования.
Значимость этих результатов признают и другие специалисты.
Почётный профессор неврологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Дэвид Теплоу, много лет занимающийся исследованиями болезни Альцгеймера, отметил, что амилоид-бета долгое время рассматривался как центральная причина заболевания.
Однако после независимой оценки работ Раскатова он пришёл к выводу, что научному сообществу, возможно, придётся пересмотреть столь узкую направленность исследований.
По мнению Теплоу, такая переоценка способна иметь далекоидущие последствия как для фундаментального изучения болезни Альцгеймера, так и для клинических исследований новых методов лечения.
Особенно тревожную ситуацию Раскатов обнаружил, когда начал проверять, как другие учёные интерпретируют результаты его лаборатории.
Он нашёл как минимум четыре статьи, опубликованные в авторитетных рецензируемых научных журналах, авторы которых ссылались на его исследования как на доказательство того, что P3 безвреден и не способен формировать амилоидные отложения.
Однако эксперименты его команды показывали прямо противоположное.
Раскатов признался, что исследователям пока непонятно, каким образом возникла столь масштабная путаница. По его словам, ситуация показывает, сколько работы ещё предстоит проделать для правильного понимания свойств этого пептида.
Новые результаты не опровергают роль амилоида-бета в болезни Альцгеймера, но указывают на то, что сосредоточенность исключительно на нём может давать неполную картину происходящих в мозге процессов.
P3 способен самостоятельно образовывать скопления, потенциально повреждать нервные клетки и взаимодействовать с другим амилоидным пептидом. Всё это делает его перспективным объектом дальнейших исследований.
Если учёным удастся выяснить, как именно P3 участвует в развитии заболевания и влияет на токсичность амилоида-бета, это может открыть новые направления для поиска лекарств.
Пока речь идёт не о доказанной новой причине болезни Альцгеймера и не о готовом лечении, а о возможном недостающем звене в понимании заболевания. Но именно изучение этого звена, по мнению исследователей, способно помочь преодолеть ограничения подходов, на которых десятилетиями строилась разработка препаратов.
