Синдром Жубер – редкое заболевание из группы цилиопатий, его частота встречаемости оценивается в 1 случай на 100 000 новорожденных. Заболевание развивается из-за нарушения функции первичных ресничек, которые присутствуют в большинстве клеток организма. Сегодня описаны варианты более чем в 40 генах, мутации в которых становятся причиной патологии. Среди них изменения в гене CEP290 встречаются наиболее часто.
Синдром назван в честь канадского педиатра Мари Жубер, которая впервые описала детей с характерными клиническими признаками: мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, интеллектуальной недостаточностью, нарушениями зрения, патологией почек, печени и др.
Клинические проявления различных форм синдрома Жубердостаточно типичны и при этом схожи между собой. Даже главный признак, «симптом молярного зуба», из-за изменений структуры мозжечка, которые видны на МРТ головного мозга, у пациентов может выглядеть совершенно по-разному. Кроме того, предсказать тяжесть клинической картины невозможно, только глядя на генетический вариант. И наоборот, оценивая клинические проявления, нельзя сказать, какой конкретно генетический вариант привел к ним, – отметила научный сотрудник центра коллективного пользования «Геном» Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова Валерия Александровна Ковальская.
За медико-генетической консультацией обратилась семья, воспитывающая троих детей. Клинические проявления отмечались у 11-летнего мальчика и его пятилетней сестры: тяжелая задержка двигательного и психоречевого развития, атрофия зрительных нервов, неуточненный порок развития головного мозга.
Мальчик ранее проходил неврологическое обследование в другом медицинском учреждении, и по результатам специалист заподозрил лишь общую группу нарушений – детский церебральный паралич. Для установления причины болезни ребенка направили на полногеномное секвенирование, однако исследование не выявило вариантов, приводящих к заболеванию.
Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова и НМИЦ АГП им. Кулакова начали диагностический поиск с повторного осмотра пациента и точного описания всех клинических проявлений. Это позволило заподозрить синдром Жубер. Далее эксперты повторно оценили данные полногеномного секвенирования мальчика и выявили у него не описанный ранее вариант в интроне гена CEP290 на обеих хромосомах. Тот же вариант на обоих аллелях выявили у его пятилетней сестры, у которой отмечались похожие симптомы.
Интроны – это участки генов, которые не несут информацию о будущем белке и вырезаются при созревании РНК. Ранее считалось, что варианты в них не могут играть существенной роли в развитии наследственных болезней. Однако с развитием медицинской генетики стало известно, что патогенные варианты в интронах также могут влиять на возникновение заболеваний. Вариант, который выявили у пациента и его сестры, не был описан в базах данных и научной литературе, что и вызвало значительную сложность в интерпретации.
Специалисты ЦКП «Геном» МГНЦ провели серию научных экспериментов и установили, что из-за этого варианта нарушается функция гена CEP290, который влияет на формирование первичных ресничек.
Этот случай в очередной раз ярко демонстрирует, насколько важно врачам описывать полную картину клинических проявленийпациента и предоставлять диагностическую гипотезу перед направлением на генетическое исследование. От этого зависит, какие генетические варианты вынесет в заключение лаборатория.Также важно пересматривать данные полногеномных и полноэкзомных исследований – это помогает в ряде случаев выявить причину заболевания, которую ранее могли упустить. Интронные варианты в генах, ассоциированных с синдромом Жубер, встречаются довольно часто, об этомнеобходимо помнить при поиске причины заболевания. Для семьи порой крайне важно установить точный молекулярный диагноз, поскольку это дает возможность планировать здоровую беременность с помощью ЭКО с преимплантационной диагностикой. Именно так поступила эта семья,в скором времениони станут родителями еще одного здорового ребенка, - подчеркнула Валерия Александровна Ковальская.
Исследование проводилось в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний». Результаты опубликованы в журнале «Human Genetics».
Источник: Минобрнауки России
