Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора разработали экспериментальный препарат CS18, который может заставить терапию рака снова работать против опухолей, ставших устойчивыми. Речь идет о ранних, но обнадеживающих доказательствах, которые поддерживают дальнейшее изучение CS18 как возможного компонента комбинированного лечения.
Почему рак перестает отвечать на терапию
Главное препятствие для эффективного и долговременного лечения рака — это терапевтическая устойчивость. Некоторые методы терапии работают в начале, но многие пациенты в итоге сталкиваются с прогрессированием.
Причина в том, что раковые клетки способны активировать компенсаторные и сходящиеся биологические пути. Это позволяет им преодолевать токсичные эффекты лечения и продолжать выживать.
Исследователи решили отойти от стратегии, при которой препарат нацелен на один конкретный путь рака. Вместо этого они разработали соединение, способное вмешиваться в более широкий контрольный центр, участвующий сразу в нескольких процессах, которые способствуют развитию опухоли.
Что такое TopBP1 и почему его выбрали мишенью
Целью ученых стал белок TopBP1, который связывается с топоизомеразой II. Команда описывает его как биологический переключатель, поскольку он помогает регулировать несколько путей, связанных с ростом и выживанием рака.
Из всех переключателей на TopBP1 особенно важен коммутатор BRCT7/8. Он взаимодействует с несколькими ключевыми регуляторами роста рака. Среди них MIZ1, супрессор ракового драйвера MYC, мутантный P53, способный стимулировать рак, а также PLK1 и CIP2A — белки, которые помогают раковым клеткам выживать и делиться.
Именно это сочетание ролей делает TopBP1-BRCT7/8 перспективной мишенью для вмешательства.
Как был создан CS18
Чтобы найти соединение, способное блокировать BRCT7/8, исследователи провели скрининг тысяч химических веществ. Они использовали компьютерное моделирование и лабораторные эксперименты. В ходе поиска было обнаружено соединение под названием 3B6.
Затем команда модифицировала 3B6 и протестировала множество версий молекулы. В итоге наиболее эффективным кандидатом оказался CS18.
Как работает CS18
Когда CS18 связывается с BRCT7/8, активность MYC и мутантного p53 снижается. Белки, участвующие в ремонте ДНК, становятся менее активными. Раковые клетки с большей вероятностью погибают.
Кроме того, CS18 повышает активность генов, которые останавливают неконтролируемый рост рака. В целом препарат, по-видимому, снижает некоторые защитные механизмы, которые помогают раковым клеткам выживать в ходе терапии.
На каких видах рака тестировали
Исследователи наблюдали эти эффекты на нескольких типах раковых клеток. Среди них тройной отрицательный рак молочной железы, рак яичников, аденокарцинома легких, плоскоклеточный рак легких и острый миелоидный лейкоз.
CS18 также оказался менее токсичным для нераковых клеток. Это важный показатель, поскольку он говорит о потенциально более щадящем действии на здоровые ткани.
Комбинация с существующими препаратами
Особенно заметные результаты появились при сочетании CS18 с уже используемыми противораковыми препаратами. Комбинация CS18 с ингибиторами PARP или осимертинибом уничтожала раковые клетки эффективнее, чем каждое из этих средств по отдельности.
В случае клеток рака легких, которые уже были устойчивы к осимертинибу, добавление CS18 восстановило их чувствительность к этому препарату. Это увеличило гибель раковых клеток.
На животных моделях исследователи наблюдали значительное снижение роста опухолей. При этом не было отмечено существенной потери веса или других признаков токсичности.
Что это значит для будущего лечения
Основываясь на этих результатах, исследователи предполагают, что CS18 заслуживает дальнейшего развития как возможный компонент комбинированной терапии рака. Такие методы лечения могут помочь предотвратить появление устойчивости или сделать устойчивые опухоли снова чувствительными к терапии.
Речь идет о ранних доказательствах, которые требуют продолжения работы. Но сама идея воздействия на центральный переключатель, а не на отдельный путь, выглядит перспективной.
Результаты опубликованы в журнале Science Advances.
Изображение: AI/ScienceDaily.com
